1Les médicaments, parce qu’ils sont à la fois le produit et le point de rencontre d’univers très différenciés, sont des objets particulièrement intéressants pour le sociologue. Ils sont des objets scientifiques, dans le sens où leur statut, entendu comme le passage entre une molécule et un médicament, est le fruit d’une démonstration statistique. Ils sont aussi des produits commerciaux vendus à grand renfort de marketing par une industrie décrite comme l’une des plus rentables. Enfin, au-delà des espoirs qu’ils suscitent et des bienfaits qu’ils apportent, ils peuvent également être à l’origine de catastrophes sanitaires majeures. L’histoire de la thalidomide [1] est de ce point de vue exemplaire puisque la législation internationale régissant la vente des produits pharmaceutiques est en grande partie une réponse à cet épisode sombre de la médecine moderne. L’industrie pharmaceutique doit donc, avant de pouvoir vendre son produit, obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) qui lui est accordée par des agences [2] dont la mission principale consiste à établir le rapport bénéfices/risques pour chacune de ces molécules candidates. L’obtention de cette AMM est conditionnée par la production de données probantes attestant l’innocuité et l’efficacité de la molécule. Depuis plusieurs décennies, et notamment depuis l’avènement des essais cliniques contrôlés (ECC) [3], le développement des médicaments et la mise en place de la logistique démonstrative nécessaire à l’enregistrement des molécules nécessitent la coopération entre des industriels et des cliniciens hospitaliers. Les industriels de la pharmacie sont actuellement les seuls à pouvoir développer rapidement une molécule et financer les essais cliniques nécessaires, mais ceux-ci ne peuvent être réalisés sans le soutien du corps médical. Les cliniciens hospitaliers, parce qu’ils ont un accès direct aux malades, sont devenus, depuis que l’industrie pharmaceutique est tenue de tester ses médicaments avant de les mettre sur le marché, des acteurs incontournables. La recherche clinique est de ce fait un lieu d’observation privilégié de l’articulation entre connaissance et intérêts dans le domaine de la médecine [4]. Rappelons que les réformateurs américains décrits par Harry Marks [5] avaient notamment pour objectif, lorsqu’ils initièrent les premiers essais cliniques dans les années cinquante, de produire des données indépendantes de celles fournies par les laboratoires. La recherche clinique moderne est née d’un sentiment de défiance envers les firmes et d’un constat : leurs intérêts particuliers ne sont pas toujours congruents avec ceux des malades. Les cliniciens engagés dans cette recherche ont donc dû dès le départ penser l’articulation entre, d’un côté, une perspective de santé publique et, de l’autre, celle d’acteurs sur un marché concurrentiel et porteurs d’une logique marchande. Ajoutons enfin que l’analyse de la recherche clinique revêt un intérêt certain dans le cadre plus vaste d’une sociologie de la médecine, dès lors que l’on prend en compte le fait que ces essais sont l’outil principal d’un vaste mouvement d’éducation, d’évaluation et de rationalisation des pratiques médicales : l’evidence based medicine [6].

L’essai Concorde

2Nous concentrerons ici notre attention sur un essai majeur dans l’histoire du sida, l’essai Concorde [7]. Les promoteurs de cet essai avaient pour ambition de répondre à une question thérapeutique cruciale en cette fin des années 1980 : fallait-il donner l’AZT (azidothymidine) à des patients séropositifs asymptomatiques [8] ? L’AZT, propriété du laboratoire Wellcome, avait bénéficié d’un enregistrement accéléré en démontrant son efficacité chez des patients symptomatiques. Mais un certain nombre de questions restaient en suspens. Quand fallait-il commencer à prendre ce médicament ? Devait-on prendre de l’AZT avant même de rentrer dans la phase sida ? Cette administration précoce de l’AZT pouvait-elle prolonger la phase asymptomatique ? L’essai post-AMM Concorde, fruit d’un partenariat original entre deux agences de recherche publiques et le laboratoire Wellcome, avait pour ambition de répondre de manière définitive à ces interrogations. Ses résultats démontrèrent que le traitement des séropositifs asymptomatiques n’apportait aucun bénéfice clinique sur le long terme. Confronté à ce résultat décevant, le laboratoire Wellcome s’engagea dans un bras de fer avec les cliniciens responsables de l’essai afin de minimiser sa portée et de laisser ouverte la question. La controverse fut d’autant plus fournie que de ce résultat dépendait pour le laboratoire la possibilité d’étendre son marché potentiel à l’ensemble des patients séropositifs (symptomatiques et asymptomatiques). La communauté scientifique internationale clôtura cette controverse scientifique en validant les données de Concorde et en modifiant les recommandations thérapeutiques officielles.

3L’objectif premier de notre analyse sera donc d’éclairer le travail nécessaire à la production de recommandations thérapeutiques et d’analyser le cadrage normatif dont ce travail bénéficie. En contrepoint, la forte médiatisation de cette controverse nous permettra de repérer les effets de cet élargissement des débats sur ce qui est finalement débattu et sur les stratégies argumentatives adoptées par les acteurs dans ce nouveau contexte.

Une recherche négociée

4Si l’on adopte le point de vue des laboratoires pharmaceutiques, les essais de développement s’apparentent à des expérimentations sur l’homme dont l’objectif unique est l’obtention d’une AMM. Ces protocoles expérimentaux sont pensés et confectionnés au sein des laboratoires avec l’aide ponctuelle de conseillers (médecins, biologistes, virologues, représentants de patients, etc.). Cette expertise externe permet aux laboratoires de mieux appréhender l’état du marché et de la concurrence, l’évolution des besoins, les spécificités de telle ou telle pathologie, les habitudes de prescription, et d’identifier ainsi le chemin le plus court et le moins coûteux menant à l’AMM pour une molécule donnée. La forme de ces protocoles est en grande partie conditionnée par les critères d’enregistrement fixés par les différentes agences du médicament. Mais ceci ne transforme pas pour autant cette phase cruciale de l’innovation médicamenteuse en une activité routinière. Il existe en effet un « espace de créativité » qui fait de chaque plan de développement un objet unique nourri de paris scientifiques et de considérations commerciales.

5La médecine distingue, au-delà des essais sur l’animal, trois grandes phases. Au terme des phases I et II (plusieurs dizaines de patients), il est possible de préciser l’activité du produit, sa sécurité à court terme et la dose appropriée pour les essais de phase III. La molécule bascule ensuite dans cette phase III, celle de la comparaison. Cette ultime phase avant l’enregistrement doit permettre d’apprécier l’effet thérapeutique de la molécule et de repérer les effets secondaires les plus fréquents. Ces essais sont le plus souvent multicentriques [9], impliquent plusieurs centaines de malades et sont qualifiés d’essais « pivotaux » au sens où ils permettent aux agences d’enregistrement d’établir le bilan bénéfices/risques. Ce sont, dans la très grande majorité des cas, des essais comparatifs en double aveugle [10] dont l’objectif est de démontrer la supériorité ou l’équivalence de la nouvelle molécule par rapport à un médicament de référence (ou d’un placebo s’il n’existe pas de médicament de référence, comme dans le cas de l’AZT). Les résultats issus de ces essais de phase III permettent de déterminer le « champ d’application » du nouveau médicament, la posologie adéquate, les effets secondaires, etc. Autant d’indications thérapeutiques et de contre-indications qui sont synthétisées dans le « Résumé des Caractéristiques du Produit » (RCP), auquel tout patient ou médecin peut se référer en lisant la notice incluse dans les boîtes de médicaments.

6L’obtention d’une AMM est un moment crucial dans la trajectoire d’une molécule. Elle permet d’ouvrir un marché dont les limites sont donc provisoirement fixées par le RCP. Mais il ne s’agit que d’une étape, et les industriels, en collaboration avec les cliniciens, vont ensuite tenter de mieux identifier et dessiner la place de la nouvelle molécule dans l’arsenal thérapeutique existant. Pour ce faire, de nouveaux essais, que l’on qualifiera de post-AMM, sont mis sur pied. L’industriel cherchera à étendre le champ d’application de son médicament. Dans le cas de l’AZT, le laboratoire Wellcome chercha à démontrer l’efficacité de son produit sur des patients moins avancés dans la maladie. Soit une démonstration qui, une fois avalisée par les agences du médicament, aurait permis d’élargir considérablement le marché potentiel. Cette recherche post-AMM peut également avoir pour objectif de tester de nouvelles associations médicamenteuses, notamment dans les pathologies où les polychimiothérapies se sont révélées centrales, comme dans le cancer ou le sida. Le médicament A, récemment enregistré en monothérapie, peut-il être utilement associé à d’autres médicaments afin d’augmenter les chances de guérison ? Autre configuration, le médicament B a obtenu une AMM en prouvant son efficacité en association avec le médicament C, cette polychimiothérapie ne serait-elle pas plus efficace si l’on associait ce médicament B à un autre ?

7Les laboratoires pharmaceutiques et leur logique marchande sont donc à l’origine de la découverte de nombreux médicaments. Précisons toutefois que le critère de rentabilité employé par ces firmes internationales pour bâtir leurs programmes de recherche ne permet pas à un grand nombre de pathologies et de malades (maladies rares et tropicales, domaine de la pédiatrie) de profiter de cette puissance du marché. En regardant de plus près le fonctionnement de la recherche clinique, on s’aperçoit qu’il existe d’autres mécanismes donnant lieu à ce que l’on peut qualifier de restriction des possibles de recherche. C’est notamment le cas lorsque les industriels s’inscrivent dans une démarche de recherche « incestueuse » et qu’ils privilégient dans leurs essais de développement, comme dans les essais post-AMM dont ils sont les promoteurs, des associations médicamenteuses comprenant le maximum de leurs molécules. De même lorsqu’ils refusent de « prêter » leurs molécules à des organismes de recherche publics ou à des concurrents. Lorsque cette demande concerne une molécule en développement, ce refus entraîne au mieux un report de l’expérimentation envisagée. En effet, lorsqu’un médicament dispose d’une AMM, il peut dès lors être acheté librement sur le marché et être ainsi intégré dans n’importe quel projet expérimental. Une option envisageable pour les directeurs de la recherche clinique des grands groupes pharmaceutiques, mais qui oblige le plus souvent les porteurs de projets académiques à négocier avec le laboratoire le don des médicaments nécessaires, comme ce fut le cas dans le projet Concorde. Les refus de collaboration ou les conséquences scientifiques de ces négociations déséquilibrées entre industriels et chercheurs ne font que très rarement la une des revues médicales. Cette absence de dénonciation publique démontre sans doute que, dans ce domaine de recherche, les stratégies commerciales ont peu à peu été transformées en un phénomène restrictif « normal » du processus de recherche.

8On comprend dès lors que la recherche post-AMM mise en place et financée par les laboratoires pharmaceutiques ne peut à elle seule apporter les réponses nécessaires à une utilisation efficiente des médicaments disponibles. La recherche clinique menée par les institutions publiques répond en partie à cette limitation. Mais, comme nous l’avons déjà démontré dans le domaine du sida [11], la faiblesse des fonds publics accordés à cette recherche, conjuguée à l’élévation constante des standards de bonnes pratiques cliniques et donc du coût des essais, placent ipso facto les industriels en position de gate keeper. On peut dès lors parler d’une recherche négociée au sens où les cliniciens se doivent d’adapter leurs projets aux exigences spécifiques de l’industriel. Ces négociations préalables à l’accord entre les deux parties portent le plus souvent sur la méthodologie de l’essai, sa durée, le choix du comparateur, les caractéristiques des patients inclus, les tests utilisés, etc. Les laboratoires exigent le plus souvent, notamment lorsque l’essai porte sur un médicament générant (ou susceptible de générer) un chiffre d’affaires important, de pouvoir garder la maîtrise du traitement statistique des données et de leur diffusion. De ce point de vue, l’essai Concorde est atypique. Malgré les enjeux financiers liés aux résultats finaux, le laboratoire Wellcome accepta que les deux agences publiques de recherche aient un accès exclusif aux données jusqu’à l’écriture finale des différents articles. Ce dernier n’agissait pas pour autant en aveugle puisqu’il obtint en contrepartie, comme c’est très souvent la règle, que deux de ses chercheurs soient présents au sein du comité de coordination (CC) de l’essai.

9Cette présentation succincte de l’organisation de la recherche clinique nous permet de mieux apprécier l’originalité de l’essai Concorde. En obtenant le soutien financier du laboratoire tout en préservant un accès exclusif aux données, les agences publiques se placèrent dans une configuration de recherche « idéale » et relativement rare.

L’expertise médicale et ses mots

10Les médias généralistes se font régulièrement l’écho de controverses scientifiques portant sur l’efficacité de médicaments commercialisés ou sur le point de l’être. Pour expliquer l’existence de ce type de controverse, et les désaccords entre chercheurs, il est souvent fait état « d’interprétations divergentes ». L’utilisation de cette expression par des journalistes, mais aussi par des sociologues spécialistes du champ, tend à établir un lien de causalité entre la recommandation [12] produite et des rapports sociaux. La victoire d’une « interprétation » sur l’autre est ainsi le plus souvent ramenée à la présence d’un acteur dominant, les données semblent malléables et en fonction des auteurs, de leur posture intellectuelle et des institutions « visées », les industriels [13] ou les médecins [14] sont tour à tour présentés comme étant les maîtres de cette interprétation. En suivant pas à pas le processus d’élaboration des recommandations issues de l’analyse des résultats de l’essai Concorde, nous tenterons de démontrer que ce travail spécifique relève d’une figure classique pour le sociologue, celle de l’expertise scientifique. Ce constat a pour conséquence principale de nous amener à aborder la question de l’objectivité des résultats par une analyse du cadrage normatif dont bénéficie cette expertise.

11À la fin des années 1980, le virus du sida vient d’être découvert. Il s’agit d’un rétrovirus et toute la communauté médicale investie dans le champ du sida est à la recherche d’un antirétroviral efficace. L’AZT sera cette molécule tant espérée. Dans un climat d’urgence et d’espoir, le 19 mars 1987, moins de trois ans après l’annonce de la découverte du HTLV-III, la Food and Drug Administration (FDA), équivalent de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), aux États-Unis, enregistrait l’AZT sur la base d’un essai de phase II arrêté prématurément, incluant 282 patients au stade sida et sans que les essais de phase III, en principe nécessaires à l’enregistrement, ne soient effectués [15]. L’efficacité remarquable de l’AZT avait rendu inéthique la poursuite du protocole expérimental. Les autorités américaines, en collaboration avec le laboratoire Burroughs Wellcome, propriétaire du brevet de l’AZT, décidèrent de lancer rapidement deux essais thérapeutiques complémentaires sous l’égide des ACTG [16] afin d’évaluer l’utilité de l’AZT chez les patients asymptomatiques. Ces essais complémentaires, menés en collaboration avec le milieu académique, étaient parfaitement congruents avec les objectifs de l’entreprise : élargir le potentiel de prescriptions. L’essai 019 (3 222 patients) débuta ses inclusions en juillet 1987. Il avait pour objectif de déterminer si l’AZT était susceptible de retarder l’évolution vers l’ARC [17] ou le sida chez les individus infectés par le VIH, mais asymptomatiques. L’essai 016 (700 patients) débuta quelques semaines plus tard et devait permettre de mesurer l’efficacité de l’AZT chez les patients symptomatiques, mais à un stade moins avancé (midly symptomatic) que ceux de l’essai de phase II de l’AZT. Les protocoles initiaux de ces essais prévoyaient de suivre les patients plusieurs années. En août 1989, les comités indépendants [18] des essais 019 et 016 annoncèrent l’arrêt des essais pour des raisons éthiques. Les patients inclus dans le bras placebo avaient deux fois plus de risques d’évoluer vers l’ARC que ceux recevant l’AZT. C’était l’heure de l’euphorie, le Pr Fauci déclarait en tant que directeur de l’organisme chargé de coordonner les recherches sur le sida aux États-Unis [19] : « Cette étude a clairement démontré qu’un traitement précoce à l’AZT peut ralentir la progression de la maladie. »

12À la même période, de l’autre côté de l’Atlantique, des cliniciens français, futurs responsables de l’ANRS décident d’initier l’essai Concorde. Ils avaient pour ambition de répondre de manière définitive à la question cruciale du moment : quand faut-il commencer à donner de l’AZT à un séropositif ? Le laboratoire Wellcome fut contacté afin d’obtenir gratuitement les médicaments nécessaires [20]. L’industriel refusa cette offre de coopération en invoquant une certaine redondance avec les essais américains. Lors de ces négociations, les chercheurs français découvrirent que les chercheurs anglais du Medical Research Council (MRC) [21] avaient de leur côté fait une proposition similaire et qu’ils s’étaient eux aussi heurtés aux mêmes difficultés. Les deux institutions entrèrent alors en contact et parvinrent cette fois, en offrant un front uni, à convaincre le laboratoire. L’essai Concorde devait permettre de comparer, chez des personnes asymptomatiques infectées par le VIH, deux stratégies : l’administration immédiate de l’AZT vs l’administration différée lors de l’apparition des premiers signes cliniques de la maladie. L’utilisation du placebo dans l’essai Concorde ne se fit pas sans susciter des débats dans la communauté médicale, notamment après l’arrêt de l’essai 019. Les responsables de l’essai Concorde, après consultation des résultats complets de l’essai 019, décidèrent malgré tout de poursuivre, et ce, notamment parce que l’essai américain était basé sur des marqueurs de substitution dont la fiabilité n’était pas assurée. En effet, pour des raisons éthiques, l’efficacité d’un antirétroviral était alors principalement déduite de sa capacité à augmenter le nombre de lymphocytes T4 ou CD4, des cellules qui jouent un rôle important dans le système immunitaire. Dans le même sens, en cancérologie, la capacité d’une chimiothérapie à réduire la taille d’une tumeur est utilisée comme marqueur substitutif [22]. Mais pour qu’un marqueur soit valide, il faut bien sûr qu’il soit prédictif : l’augmentation à un moment t du taux de CD4 entraîne-t-elle une amélioration clinique sur le long terme (effets sur la mortalité notamment) ? Le taux de CD4, faute de mieux, était à l’époque utilisé par toutes les agences d’enregistrement. Mais la capacité prédictive de ce marqueur restait à confirmer, et c’est notamment parce que les chercheurs européens avaient un doute sur celle-ci qu’ils décidèrent de poursuivre l’essai Concorde après l’annonce des résultats de l’essai américain 019. L’essai Concorde commença les inclusions des malades en novembre 1988, soit un an et quatre mois après le début de l’essai 019.

13Le comité de coordination de l’essai Concorde avait prévu de présenter des résultats intermédiaires en mars 1993 dans la revue de médecine américaine The Lancet. Le texte initial proposé par le comité d’écriture (CE) fut amendé par le comité de coordination (CC) qui apporta des corrections mineures [23]. Mais le CE rencontra une forte opposition auprès des deux représentants du laboratoire siégeant au sein du CC. Pour mesurer l’étendue du désaccord, il suffit de comparer la version finale de la conclusion de l’article parue dans The Lancet avec la proposition faite par le laboratoire lors des navettes entre le CE et le CC :

14

En conclusion, l’essai Concorde n’a pas montré de bénéfice significatif sur le plan de la survie ou de la progression de la maladie entre la prise immédiate et la prise différée d’AZT chez les personnes symptomatiques, et ce, quels que soient leurs taux de CD4 [24].

15Les représentants du laboratoire Wellcome jugeaient, quant à eux, qu’à ce stade de l’analyse il n’était pas possible de statuer sur l’intérêt du traitement immédiat chez les asymptomatiques et considéraient par ailleurs que ces résultats intermédiaires étaient compatibles avec ceux de l’essai américain 019 :

16

À ce jour, les résultats de quatre études cliniques contrôlées portant sur l’utilisation de l’AZT dans le traitement précoce de l’infection à VIH ont été publiés aux États-Unis. Deux d’entre elles portaient, comme dans l’essai Concorde, sur des patients asymptomatiques, les autres concernaient des patients symptomatiques. Une de ces études visait à comparer l’efficacité d’une mise sous traitement précoce à un traitement différé. Trois de ces quatre études furent interrompues prématurément avec un suivi limité à un peu plus de deux ans en moyenne. [...] Ces essais ont démontré la capacité de l’AZT à ralentir la progression de la maladie vers le stade sida (ou ARC sévère) mais ceci sur une période de suivi beaucoup plus courte que celle de Concorde. Sur une période équivalente, les résultats de Concorde sont conformes. En conclusion, l’essai Concorde n’a pas démontré de bénéfice additionnel, sur le plan clinique, entre l’utilisation précoce de l’AZT chez les patients asymptomatiques et la stratégie différée [25].

17Le jour même de la parution de l’article, le laboratoire Wellcome diffusa un communiqué de presse intitulé : « Wellcome’s views on Concorde » dans lequel était suggérée l’existence d’« interprétations » concurrentes, le laboratoire donnant en dernier lieu sa propre lecture des résultats intermédiaires. Wellcome réaffirma dans ce document que les résultats de Concorde étaient conformes (consistent) à ceux des études menées aux États-Unis où « l’efficacité de l’AZT dans le traitement de l’infection à VIH » avait été démontrée. Mais les trois quarts de ce communiqué de presse étaient centrés sur l’amendement de l’essai réalisé en 1989. Le protocole de l’essai Concorde fut en effet amendé à la suite de l’interruption des essais américains. Pour des raisons éthiques, les patients appartenant au groupe placebo ayant une chute confirmée du nombre de CD4 (< 500) pouvaient, après cet amendement et si l’investigateur le jugeait opportun, se voir offrir de l’AZT. Wellcome met en avant la possibilité que cet amendement soit à l’origine de l’équivalence entre les deux stratégies testées :

18

L’amendement du protocole a eu pour conséquence de permettre aux patients inclus dans le groupe testant la stratégie « différée » de prendre de l’AZT plus tôt que prévu par le protocole. En conséquence, des patients inclus dans les bras « traitement différé » et « traitement précoce » ont reçu le même traitement. Il n’est dès lors pas surprenant de constater qu’il n’y a pas une différence éclatante entre les deux stratégies testées [26].

19Autre argument avancé, celui de l’obsolescence des résultats, l’avenir appartenant, toujours selon le laboratoire, aux polychimiothérapies [27]. Les scientifiques américains, et plus généralement les agences chargées d’établir les recommandations officielles, décidèrent d’attendre les résultats définitifs de l’étude avant de reconsidérer leur position. Rappelons que l’AZT fut enregistré par la FDA le 20 mars 1987 pour des patients adultes au stade du sida ou ayant un taux de CD4 inférieur à 200 [28]. En janvier 1990, la posologie journalière fut révisée à la baisse et réduite de moitié, passant de 1 200 à 600 milligrammes, et, en mars 1990, la FDA décida d’étendre, sur la base des essais 016 et 019, l’autorisation de prescription de l’AZT aux personnes asymptomatiques ayant moins de 500 CD4. En France, la prescription de l’AZT n’était autorisée que pour les patients possédants moins de 200 CD4, et ce, malgré la publication des résultats de l’essai américain 019.

20Six mois après la parution des résultats intermédiaires, les résultats finaux furent présentés, en avant-première, lors de la IX^e Conférence internationale sur le sida à Berlin (juin 1993). Lors de cette présentation, le Pr Séligman (membre de l’ANRS et coprésident du CC de l’essai Concorde avec le Pr Warrell/MRC) confirma les résultats intermédiaires [29]. Le laboratoire Wellcome riposta sur le lieu même de la manifestation scientifique en organisant, en même temps que la conférence de presse officielle, une « contre conférence » à laquelle deux cliniciens français furent conviés pour débattre. Le Pr Rozenbaum était l’un d’eux et déclarait [30] : « L’analyse n’est que très superficielle. Il est très probable qu’un sous-groupe de patients puisse bénéficier du traitement précoce de l’AZT en monothérapie. » Quelques jours après la conférence, le Pr Rozenbaum attaquait de nouveau les résultats de Concorde, mais en adoptant une nouvelle argumentation : l’obsolescence des résultats.

21

Malgré les résultats de Concorde – qui arrivent tardivement et ne reflètent plus la pratique actuelle – certains progrès ont été enregistrés. [...] Les résultats de Concorde sont obsolètes. Comme je vous le disais, la pratique a beaucoup évolué depuis la mise en route de cet essai. Actuellement, aucun praticien ne laisse un patient trois ans sous AZT si l’effet du traitement décline. Ce n’est pas tant un bilan négatif de l’intervention précoce que l’échec d’un protocole caduc [31].

22La politique de recherche de l’ANRS était ici visée, organisme public qui, en se lançant dans de longs essais, prenait le risque, selon le professeur, d’apporter des résultats certes définitifs, mais d’un intérêt limité face à l’évolution rapide de la prise en charge thérapeutique des malades du sida.

23Ce sont les experts américains du NIH (National Institutes of Health) qui mirent fin officiellement au débat. Contre toute attente, ils modifièrent leurs recommandations à la suite de l’annonce des résultats définitifs de Concorde en précisant qu’il était aussi approprié de ne pas traiter les personnes asymptomatiques ayant entre 200 et 500 CD4 que de leur donner de l’AZT. Position moins tranchée que celle des investigateurs de l’essai Concorde mais qui, à leurs yeux, représentait tout de même une franche victoire.

24Lors de l’ultime réunion [32] du CC avant publication des résultats finaux dans The Lancet, les deux parties constatèrent l’étendue de leur désaccord. Le laboratoire Wellcome proposait notamment de modifier le paragraphe final du résumé [33].

25

Le moment optimal pour initier un traitement de zidovudine en monothérapie chez l’adulte demeure peu clair. En raison du nombre limité de thérapies antirétrovirales disponibles et des incertitudes quant à la stratégie optimale, les décisions thérapeutiques devraient donc être basées sur une évaluation équilibrée des dernières données de la science et des besoins de chaque patient [34].
Les résultats de Concorde n’encouragent pas l’utilisation précoce de la zidovudine chez les adultes asymptomatiques infectés par le virus du sida. Ces résultats mettent également en question l’utilisation du taux de CD4 comme marqueur de substitution pour l’évaluation, sur le long terme, des thérapies antirétrovirales [35].

26L’incertitude scientifique élaborée par le laboratoire prend ici la forme d’un discours sur la singularité. Le médecin, en thérapeute sensible à l’idiosyncrasie de son patient, adaptera ses prescriptions à son état particulier. En parlant d’« individual patient’s needs », le laboratoire désirait remettre le thérapeute et son savoir clinique au centre de l’acte médical. Un discours d’autant plus pertinent et attractif qu’il joue sur l’opposition historique entre des médecins désireux de préserver leur liberté de prescription et un État qui, par sa logique holistique, son arsenal statistique et son souci d’homogénéisation par la norme, est de plus en plus souvent dénoncé comme incapable d’apprécier les nécessités de la diversité et de l’action [36]. Une argumentation d’autant plus efficace que les résultats de Concorde étaient totalement contre-intuitifs et qu’ils trahissaient le bon sens thérapeutique. L’histoire de l’infectiologie a en effet démontré qu’il est, dans la plupart des cas, préférable de traiter le plus tôt possible dès lors que l’on dispose d’un médicament « efficace » [37].

27L’examen des propositions de corrections concernant l’avant-dernier paragraphe de l’article est tout aussi instructif :

28

Les résultats de Concorde ne permettent pas de préciser le moment idéal pour initier une monothérapie de zidovudine chez l’adulte asymptomatique [38].
Les résultats de Concorde n’encouragent pas l’utilisation précoce de la zidovudine en monothérapie chez les adultes asymptomatiques et ont influencé la modification des recommandations thérapeutiques aux États-Unis. Alors que précédemment la zidovudine était recommandée pour tous les patients asymptomatiques infectés par le VIH avec un taux de CD4 entre 200 et 500/mL, les recommandations désormais en usage aux États-Unis précisent qu’il est aussi approprié de ne pas traiter les personnes asymptomatiques ayant entre 200 et 500 CD4 que de leur donner de l’AZT en monothérapie. La période optimale d’initiation d’un traitement à la zidovudine reste floue [39].

29Le comité de rédaction refusa de prendre en compte ces propositions et, en manière de conclusion de cette réunion, le directeur de l’ANRS (membre du CC) précisait que la divergence entre le comité et le laboratoire Wellcome portait sur les conclusions de l’article et notamment sur l’importance qu’il fallait donner aux bénéfices limités et transitoires (small transient effect) que l’AZT semblait apporter aux malades. Or, selon lui, cette divergence recouvrait en réalité un point de vue scientifique et un point de vue commercial. Le directeur de l’ANRS terminait son intervention en soulignant que le point de vue scientifique devait l’emporter et que, en tant que directeur de l’ANRS, il aurait désavoué tout membre de l’ANRS qui ne serait pas allé dans ce sens. L’unanimité des membres du CC poussa les deux représentants du laboratoire Wellcome à annoncer qu’ils ne signeraient pas l’article final, événement rarissime dans une coopération de ce type.

30Le comité d’écriture souhaitait que la signature de l’article fût collective, au nom du comité coordinateur, et qu’il soit fait référence au désaccord par l’intermédiaire d’un astérisque signalant la position des deux membres du laboratoire [40]. Le Medical Research Council préférait pour sa part une présentation plus pudique et circonspecte où tous les noms des membres du comité seraient listés en guise de signature collective, en omettant ceux des deux représentants du laboratoire, mais sans signaler les causes de cette omission volontaire. De son côté, le laboratoire Wellcome désirait, tout comme le MRC, qu’il ne soit pas fait de publicité excessive à ce désaccord et demandait donc, lui aussi, que n’en soit faite aucune mention dans la signature de l’article. Cette ultime demande fut également écartée par le responsable français de l’essai, qui considérait que les deux membres du laboratoire avaient avalisé, en tant que membres du CC, l’ensemble des décisions (y compris l’amendement) permettant à l’essai d’être mené à son terme et qu’il était impossible dans ces conditions de cacher cette pleine et entière participation. Le lecteur attentif de l’article du Lancet peut ainsi lire à la fin de la liste des auteurs : « Les représentants de la Fondation Wellcome qui étaient également membres du comité de coordination ont refusé de signer cet article [41]. »

La science en public

31Les débats scientifiques débordent régulièrement des lieux réservés de la science pour se déployer dans ce qui peut être qualifié d’espace public [42]. Le cas étudié ici n’a pas échappé à ce phénomène, et de nombreux articles de presse, communiqués et autres déclarations ont jalonné cet épisode de l’histoire du sida. Nous allons donc nous attacher à analyser les effets de cette mise en public sur les stratégies, les arguments et les moyens utilisés par chacun des acteurs sur cette nouvelle surface de jeu. L’existence même de cette deuxième arène où les contraintes argumentatives sont plus faibles, les acteurs plus nombreux et où la maîtrise des moyens de communication constitue un avantage décisif, a contraint les chercheurs académiques à ne plus respecter les normes du travail scientifique, à refuser le débat contradictoire et à se réfugier dans leurs « laboratoires » dès lors qu’ils considérèrent ne pas disposer des moyens nécessaires à ce type de confrontation.

32La clause contractuelle stipulant que le laboratoire Wellcome n’aurait accès aux données de l’essai Concorde qu’une fois les différents articles publiés fut au centre de nombreux débats et tractations durant les mois qui précédèrent la publication de l’article final. Lors de la réunion du 21 juin 1993 du comité de coordination [43], un représentant du laboratoire Wellcome demanda officiellement à avoir accès à la base de données afin d’être en mesure de défendre le dossier d’extension d’utilisation de l’AZT devant les agences d’enregistrement et notamment auprès de la FDA. Le président du CC ne fit que rappeler le contenu de la clause et refusa. Ce retranchement derrière la règle s’explique avant tout par une crainte, celle de voir le laboratoire Wellcome effectuer des analyses sur des sous-groupes, qui, si elles n’étaient pas en mesure de remettre en question la démonstration générale, pouvaient être une arme efficace dans une stratégie du doute.

33

Au-delà du fait qu’ils ont besoin de ces informations pour pouvoir défendre devant la FDA l’extension d’AMM, nous sommes certains que Wellcome veut les données pour pouvoir effectuer des analyses susceptibles de remettre en cause l’ensemble de nos résultats en identifiant des sous-groupes, etc. Ils s’empresseront par exemple d’identifier des différences entre les centres d’inclusion français et britanniques. Aucune de ces analyses ne tiendrait debout scientifiquement – le Comité de Coordination, le MRC et l’ANRS auront à gérer cette désinformation dès lors qu’elle se présentera [44].

34L’auteur de ce texte, un responsable du MRC, semble connaître par avance les démonstrations qui seraient développées, et son « etc. » signifie qu’il en est de même pour les destinataires de sa lettre. Les analyses de sous-groupes ont en effet un statut ambigu dans la recherche thérapeutique. Elles ne sont pas méthodologiquement impropres, elles permettent même dans certains cas de formuler de nouvelles hypothèses à partir de résultats globalement décevants. Ce refus de la part des chercheurs académiques ne sanctionne donc pas une pratique illégitime, mais révèle en revanche une asymétrie de moyens qui rend préjudiciable, à leurs yeux, la poursuite du débat scientifique :

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Ce que nous craignions en définitive, ce n’était pas d’affronter sur le plan statistique les résultats de Wellcome sur des sous-groupes, non ! Par contre, en laissant le laboratoire faire ce type d’analyses, on était quasiment certain de ne pas pouvoir répondre de manière proportionnée pour que le débat soit équilibré. Vous savez, dès lors que l’on discute de ce genre de problèmes dans les médias, avec des communiqués de presse, etc., on est pratiquement persuadé de perdre. La force de frappe en termes de communication des laboratoires est sans aucune mesure avec nos capacités, et je ne vous parle pas de leurs moyens humains et techniques. À ce petit jeu, on était pratiquement certain de perdre, pas sur le plan scientifique, c’était réglé ça, mais sur le plan de la communication. Et pour nous, le plus important, c’était de faire en sorte que notre message soit le plus clair possible, souvenez-vous de la confusion qui régnait déjà, les articles à côté de la plaque de Libération, du Monde , etc. ! On courait déjà après l’événement [45].

36En optant pour un communalisme limité [46] que l’on attribue en principe aux scientifiques opérant en milieu industriel, les responsables de l’essai nous révèlent la fragilité de cette communauté scientifique où industriels et organismes publics sont censés collaborer dans le respect des normes scientifiques. Mais surtout, leur comportement met en exergue l’impossibilité d’un débat élargi (ici hors CC) dès lors que les parties en présence ne possèdent pas les mêmes ressources pour pouvoir défendre leurs positions. Sans cette égalité des moyens, tout élargissement des débats semble placer les industriels dans une position de force qui, nous venons de le voir, peut amener les académiques à clôturer artificiellement la controverse.

37Après l’annonce définitive des résultats lors de la conférence de Berlin en juin 1993, une information nouvelle, fin juillet 1993, va permettre au laboratoire Wellcome de relancer les débats sur les données de l’essai franco-britannique. Cette nouvelle opportunité est offerte par la publication des résultats d’un essai multicentrique australo-européen mené dans dix pays [47]. Cet essai, très similaire à celui mené par l’ANRS et le MRC, se proposait de déterminer l’efficacité et la toxicité de l’AZT sur des patients séropositifs ayant plus de 400 CD4. Cette étude, débutée en décembre 1988 et terminée en janvier 1992, avait été très largement commentée par le Pr Séligman lors de la 8^e conférence internationale sur le sida, qui s’était déroulée à Amsterdam en 1992. La publication des résultats définitifs de cet essai nommé EACG 020, ne constituait donc pas, pour les spécialistes du sida et, bien sûr, pour les responsables de l’essai Concorde, un événement scientifique. Mais le laboratoire Wellcome avait sa propre lecture des résultats de l’essai EACG 020 et il proposa aux médias un communiqué de presse affirmant : « Selon les résultats d’un essai clinique international majeur publié aujourd’hui, le 29 juillet, l’usage précoce du Retrovir (zidovudine) chez les personnes symptomatiques infectées par le sida permet de réduire de moitié les risques d’évoluer vers le stade sida. La zidovudine a préservé la santé des patients infectés par le virus VIH, mais l’on ne possède aucune donnée au-delà de trois ans de traitement [48]. » Le communiqué reprenait par ailleurs les déclarations faites par le responsable australien de l’essai, le Pr Cooper : « Le traitement de l’infection à VIH avec de la zidovudine peut réduire la progression de la maladie. L’essai EACG 020 suggère, mais ne prouve pas, que l’utilisation précoce de l’AZT en monothérapie est susceptible de prolonger les effets bénéfiques de cette monothérapie [49]. »

38L’article et ses conclusions tombaient à point nommé pour le laboratoire, qui cherchait à obtenir un élargissement de son autorisation de prescription auprès de la FDA. Le communiqué de presse était accompagné d’un commentaire sur la comparaison des résultats de Concorde et de l’EACG 020. Le laboratoire précisait que l’essai EACG 020 permettait de penser que la prise précoce d’AZT engendrait des bénéfices cliniques à long terme, ce que l’essai Concorde, après trois ans de suivi, n’avait pas permis de voir : « Ces données nous apporteront des informations supplémentaires sur l’efficacité clinique respective des stratégies thérapeutiques testées : précoce vs différée. Dans l’essai Concorde, après trois ans de suivi, de tels bénéfices ne furent pas observés. Néanmoins. [...] [50]. » Mais, pour expliquer cette différence et pour montrer qu’il était plus « raisonnable » de retenir les résultats encourageants de l’essai EACG 020, le laboratoire Wellcome reprenait son argument méthodologique et expliquait que l’amendement de l’essai Concorde n’avait pas permis de détecter les « bénéfices » d’un traitement précoce : « [...] dans l’essai EACG 020, les patients inclus dans le groupe placebo n’ont pas eu l’opportunité de prendre de l’AZT pendant les deux premières années de l’essai. On comprend dès lors qu’il existe une plus grande différence entre les deux groupes test dans cet essai que dans l’essai Concorde, et que les résultats puissent être différents [51]. » Cet exemple montre parfaitement qu’en utilisant d’autres médias, ici le communiqué de presse, il est possible de susciter le doute chez les prescripteurs sans pour autant apporter le moindre élément permettant d’asseoir ses critiques. La publication de cet essai n’apportait rien de nouveau sur l’utilité d’un traitement précoce, mais elle donna l’occasion d’une mise en doute publique. Pour emporter définitivement l’adhésion du lecteur, le communiqué de presse concluait par une citation du Dr Peto [52], statisticien anglais prestigieux et membre du CC de l’essai Concorde, prise dans un article publié par ce dernier dans The Lancet [53]. Dans ce dernier paragraphe, le laboratoire Wellcome tentait de démontrer qu’au sein même des investigateurs de l’essai Concorde, et notamment des statisticiens, l’on s’accorderait à dire que l’essai n’était pas suffisamment important (en termes de patients inclus) et long (en terme de suivi des patients) pour être certain que l’administration précoce de l’AZT n’apportait aucun bénéfice : « Le Dr Peto a écrit dans The Lancet que l’essai Concorde n’était pas assez long et son effectif trop restreint pour pouvoir attester la validité des résultats de l’essai EACG020, qui tendent à apporter des preuves supplémentaires quant aux bénéfices d’un traitement précoce et au fait que, plus il est initié tôt, plus l’effet est persistant [54]. » Une lecture attentive de l’article cité permet de constater que les propos du Dr Peto sont quelque peu altérés. En effet, par son expression « Concorde was neither large enough or long enough », ce statisticien affirme que les effets éventuels de l’AZT (notamment sur la mortalité), étaient si faibles, s’ils existaient, qu’il était de toute façon impossible de les repérer avec un essai de la taille de Concorde et il ajoutait que ces bénéfices éventuels devraient de toute façon être rapportés aux risques liés au développement de résistances à l’AZT [55] si l’on choisissait de traiter dès la phase asymptomatique. Le MRC, alerté par le Dr Peto, décida une énième mise au point en précisant que les experts qui s’étaient réunis au sein des institutions scientifiques américaines pour établir de nouvelles recommandations avaient eux aussi tenu compte de ces résultats, ce qui ne les avait pas empêchés de modifier celles-ci. Il était ensuite précisé que le nombre de patients inclus dans l’essai EACG 020 était de 984, contre 1 749 pour Concorde, que le suivi était dans cet essai de 94 semaines contre 157 pour Concorde. Enfin, le communiqué précisait que les résultats de Concorde n’étaient pas en contradiction avec l’essai EACG 020 puisque celui-ci mettait en évidence un effet bénéfique transitoire parfaitement repéré lors de l’analyse des résultats de Concorde. Quant à l’argument méthodologique de l’amendement, les responsables de l’essai Concorde refusaient d’alimenter cette polémique, considérant que la modification par les experts américains de leurs recommandations constituait en soi une évaluation positive de leur démonstration et donc de la méthodologie employée.

39Mais les laboratoires peuvent choisir, dans certaines conditions, de communiquer directement avec les cliniciens-prescripteurs, sans passer par les circuits balisés de la communication scientifique (conférences, publications, etc.). Aussi, pour être certain que les cliniciens français soient parfaitement informés des résultats de l’essai EACG 020, la filiale française leur fit parvenir l’article du New England Journal of Medicine (NEJM) en y joignant [56] des commentaires qui, dans le contexte confus de l’époque, prennent l’apparence d’une contestation de Concorde par le biais d’une réaffirmation des résultats de l’essai EACG 020 : « Ainsi que vous pourrez le lire en détail, les conclusions de l’étude EACG 20 montrent très clairement que : 1) La zidovudine réduit significativement la progression de la maladie, tant en ce qui concerne l’évolution clinique que l’évolution des paramètres biologiques chez les patients asymptomatiques ayant plus de 400 CD4 par mm³. 2) Ces résultats se maintiennent sur une période supérieure à 2 ans [...] ». On peut noter ici que le laboratoire a bel et bien décidé de ne plus attaquer frontalement les résultats de Concorde mais qu’il s’engage par cette lettre dans une guerre de l’information. La lettre personnalisée semble ici correspondre à la volonté de l’industriel de contourner le circuit classique de l’information scientifique en profitant de sa parfaite connaissance des prescripteurs et de sa capacité à dialoguer directement avec eux dans le cadre strict de la loi. Capacité qui dépassait de loin celle de ses contradicteurs, obligés d’utiliser les médias généralistes et de s’exposer ainsi aux risques de distorsions thématiques et dramatiques, dont nous avons montré les effets [57].

40Cette controverse avait par ailleurs pour conséquence immédiate de remettre en question l’élargissement de l’AMM convoité par l’industriel. Aussi, afin de rassurer les milieux financiers, le laboratoire organisa quelques jours après la parution des résultats intermédiaires dans The Lancet une conférence de presse à destination des analystes. Si ces derniers ne s’apparentent pas à un public profane, leurs connaissances en statistique sont toutefois suffisamment rudimentaires pour permettre au laboratoire de jouer avec les chiffres. Dans une lettre datée du 7 avril 1993, le Pr Warrell (coprésident du CC) signale à son homologue français, le Pr Séligman, que les conclusions avancées lors de cette conférence de presse vont à l’encontre de celles du comité de coordination et sont même parfois totalement erronées : « L’imprécision de la conclusion sur des détails essentiels est une véritable provocation. On peut tout à fait comprendre les impératifs commerciaux qui les amènent à dénigrer l’étude Concorde, mais ce comportement ne nous permet plus de les considérer comme des amis et des collègues [58]. » L’unité normative de la communauté médicale engagée dans ce type de projet coopératif est une nouvelle fois dénoncée, et le directeur de l’ANRS décida de publier un communiqué de presse vigoureux dans lequel la loyauté scientifique du laboratoire est ouvertement remise en cause : « l’ANRS s’étonne du contenu d’une conférence de presse [...], à l’intention de personnalités financières et de journalistes internationaux. En effet, les représentants de la Fondation Wellcome ont présenté des données inexactes menant à des interprétations tendancieuses des résultats de Concorde. [...] L’ANRS qui se place sur un plan purement scientifique et médical, tient à préciser [...] » que le contenu des résultats préliminaires publiés dans le numéro du Lancet du 3 avril 1993 « avait reçu l’accord des représentants de Wellcome » et qu’ils permettent « sans équivoque de comparer valablement la stratégie immédiate [...] à la stratégie différée [...]. Nous confirmons que Concorde démontre, sans ambiguïté, que la première stratégie n’augmente pas sa durée de survie et n’apporte pas de bénéfice clinique significatif à moyen et long terme ». Quelques jours plus tard, le directeur de l’ANRS prend de nouveau la parole dans le journal Le Monde [59] pour rappeler quelques règles de statistique et donner un contenu aux « interprétations tendancieuses ». Le laboratoire agglomérait en effet dans sa présentation l’ensemble des patients inclus dans les essais en sa faveur et pouvait de cette manière présenter des résultats en contradiction avec ceux de l’essai Concorde qui, du point de vue du nombre de patients, était sensiblement équivalent. Là encore, l’élargissement des débats et l’apparition soudaine d’un nouvel acteur, les analystes financiers, eurent pour conséquence immédiate de créer un nouveau pôle de confusion obligeant les chercheurs académiques à se lancer dans un travail pédagogique difficilement audible pour un public non averti.

41L’ANRS et le MRC avaient préparé minutieusement les communiqués annonçant les résultats intermédiaires décevants, allant même jusqu’à synchroniser les conférences de presse prévues en France et en Angleterre en tenant compte du décalage horaire. Le journal The Lancet avait de son côté diffusé l’information sous embargo auprès de la presse généraliste quelques heures avant la publication officielle des résultats intermédiaires afin de permettre aux journalistes d’écrire leurs articles. L’attrait du scoop poussa le journal Libération à briser cet embargo, anéantissant en quelques minutes le dispositif mis en place par les investigateurs [60]. Plus dommageable encore, le contenu des articles se révéla erroné et créa un émoi considérable, notamment chez les personnes malades. Le journal Libération proposait dans son édition du 2 avril 1993 un titre alarmiste : « L’AZT, un antiviral sans intérêt chez les séropositifs. » Le terme de séropositif est ici incorrect puisqu’il tend à faire croire que l’AZT n’est d’aucune utilité pour les malades du sida, et ce, quel que soit leur état. Asymptomatiques et symptomatiques sont ici regroupés sous le terme générique de séropositifs. Mais Libération n’est pas le seul à jouer « l’alarme ». Le Figaro titre ce même jour : « Sida : chez les séropositifs, la désillusion de l’AZT. » Le Monde, dans son édition du 3 avril 1993, propose à la une : « Un espoir évanoui : la mise en évidence par des médecins français et britanniques de l’absence d’efficacité de l’AZT chez les personnes séropositives infectées par le virus du sida est une mauvaise nouvelle [61] », et, dans la page intérieure consacrée à l’essai, « L’AZT n’aurait pas d’effets bénéfiques sur les personnes séropositives. » Les journalistes venaient ainsi d’ouvrir un nouveau foyer de confusion [62], lui-même alimenté par des critiques plus politiques portées par des acteurs opportunistes qui virent dans cette polémique un moyen de faire entendre leur voix. En effet, la stratégie de recherche adoptée par l’ANRS depuis sa création, et notamment sa volonté de répondre définitivement à certaines questions en montant de grands essais et en utilisant une méthodologie jugée trop « rigide », ne faisait pas l’unanimité au sein des cliniciens français. Le Pr Rozenbaum fut la figure de proue de cette contestation à la fois politique et épistémologique. À la nécessité d’essais « définitifs », il brandissait celle d’une recherche clinique dynamique, en phase avec les dernières données thérapeutiques. Des lignes de fracture, notamment sur le plan méthodologique, traversaient en effet la communauté médicale française à cette époque [63]. Les fondateurs de l’ANRS se présentèrent assez rapidement comme les gardiens de la rigueur, alors que d’autres cliniciens, dont le Pr Rozenbaum, pensaient que la méthodologie devait pouvoir s’adapter à la configuration thérapeutique particulière du sida. Après avoir refusé de participer à cet essai qu’il qualifiait d’inutile, celui-ci profita de la controverse pour critiquer ouvertement la politique de recherche mise en place par l’ANRS. La polémique générée par les résultats de Concorde n’était pour lui qu’une prise thématique lui garantissant un auditoire attentif. Mais l’ambiguïté des arguments utilisés par le professeur [64] et leur proximité avec ceux du laboratoire donnèrent lieu à une réponse énergique de la part de l’ANRS. C’est son directeur qui s’en chargea en n’hésitant pas à mettre en cause la probité du clinicien dans le journal Le Monde [65] : « Cela dit, je voudrais dire combien j’ai regretté les prises de position a priori de certains médecins à propos des résultats de Concorde. Que Wellcome veuille en nier la signification ne peut être que profondément choquant. Mais au moins voit-on là où sont les motivations. En revanche, je ne comprends pas ce qui peut pousser certains médecins à adopter une attitude similaire. » Le Pr Rozenbaum n’est pas cité, mais ce message lui était directement adressé [66]. En attaquant publiquement les chercheurs de l’essai Concorde, en affirmant l’inutilité de cet essai qui avait monopolisé l’ANRS et ses budgets pendant plusieurs mois, le Pr Rozenbaum, invité régulier des plateaux de télévision en tant que codécouvreur du virus, devenait, par effet de polarisation et de simplification, un allié de poids pour le laboratoire.

Les leçons d’une controverse

42Les essais cliniques contrôlés (ECC) sont de puissants outils statistiques permettant de tester selon un protocole expérimental rigoureux des molécules candidates. Mais l’histoire de Concorde montre bien les limites de ce travail d’objectivation. Ces essais, quelle que soit leur puissance, ne procurent pas, par leur seule force démonstrative, un sens thérapeutique aux résultats qu’ils engendrent. Les résultats produits ne parlent pas d’eux-mêmes, ou, plutôt, ils ne sont utiles et ne prennent tout leur sens pratique que lorsqu’ils sont immergés dans un contexte thérapeutique. Cette distinction entre le travail nécessaire à la production de données « brutes » et l’activité collégiale permettant de donner un sens thérapeutique à ces mêmes données est d’ailleurs parfaitement visible dans l’échange suivant qui se déroule entre un journaliste de la radio anglaise BC4 et le Pr Jones, directeur de la recherche du laboratoire Wellcome [67] :

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– Le journaliste : Juste pour être clair, la Fondation Wellcome accepte-t-elle les analyses statistiques de Concorde ?
– Le Pr Jones : Il n’y a aucun doute, les données sont là, ce qui est discuté c’est ce que l’on doit faire de ces informations, qu’est-ce qu’elles entraînent d’un point de vue thérapeutique. Ce qui est en question c’est ce qu’elles nous apprennent dans le cadre du traitement de cette maladie.
– Le journaliste : Vous ne remettez donc pas en cause les données, vous remettez en cause l’interprétation de ces données ?
– Le Pr Jones : Les données sont les données.

44Ce travail de synthèse nécessaire à la production d’énoncés normatifs tels que : « Les résultats de Concorde ne permettent pas de préciser le moment idéal pour initier une monothérapie de zidovudine chez l’adulte asymptomatique » correspond en tout point à ce que l’on qualifie d’expertise scientifique. Un moment spécifique où les scientifiques se transforment en experts, où ils dépassent leurs connaissances, extrapolent et rassemblent des éléments disparates afin d’établir des recommandations révocables dans le temps, mais seules à même de tisser un lien entre des connaissances incomplètes et les impératifs de la pratique. Le travail cognitif nécessaire à cette expertise s’appuie ici sur deux activités complémentaires : contextualiser et anticiper. Le travail de contextualisation consiste à faire dialoguer des résultats provenant de protocoles qui ne sont jamais parfaitement identiques. Dans notre cas, c’est la notion d’effet transitoire qui permettra aux cliniciens d’expliquer l’incohérence apparente entre les essais. Le travail d’anticipation vient compléter cette contextualisation. Il est en effet souvent nécessaire, lorsque l’on élabore un énoncé normatif à un moment t, de formuler celui-ci en tenant compte d’hypothèses fortes sur l’état des thérapeutiques en t+n. Les recommandations d’utilisation d’un médicament ne seront par exemple pas les mêmes si l’on sait que de nombreux laboratoires seront en mesure de proposer rapidement des molécules nouvelles ou si, au contraire, aucune alternative ne semble pouvoir émerger avant plusieurs années. L’analyse du pipe line [68] des différents laboratoires investis dans le champ thérapeutique en question et des résultats des essais de développement disponibles permet de réaliser cette évaluation. Contextualiser et anticiper, c’est avancer dans un futur incertain le plus rationnellement possible. Ce constat analytique établi, nous sommes en mesure de mieux apprécier les conclusions de Steven Epstein lorsque ce dernier, en s’appuyant sur la controverse Concorde, conclut plus généralement au caractère « infiniment malléable » des « interprétations » dans ce domaine spécifique de recherche [69]. Cet auteur ne précise jamais si c’est le contenu de la question posée, le dispositif mis en place pour y répondre, les résultats de l’essai ou enfin les recommandations élaborées sur la base de ces résultats qui sont socialement construits. Cette ambiguïté est le plus souvent masquée par l’utilisation de la notion floue d’« interprétation des données » qui sous-entend que le travail d’universalisation est à la merci des forces dominantes ou ne serait plus que le produit d’un enrôlement, d’une lutte pour la crédibilité, une affaire de croyance [70]. En montrant que le travail de production de recommandations thérapeutiques empruntait le cadre normatif et procédural de l’expertise scientifique, qu’il ne devait pas être analysé isolément, mais à l’intérieur d’une chaîne d’expertise plus large (peer review, décisions d’AMM, conférences de consensus) si l’on veut se donner les moyens de décrire précisément ce processus d’objectivation et ses garde-fous, nous pouvons désormais aller plus loin dans l’analyse. Premier bénéfice, nous relativisons la vision constructiviste de la recherche clinique en montrant que ces études gagneraient à distinguer l’activité de production des données du travail de synthèse nécessaire à l’établissement de normes de pratiques. Que des rapports de force, des argumentations politiques soient visibles lors de ce travail de synthèse n’a rien de surprenant dès lors que l’incomplétude des données oblige les experts à s’appuyer sur des hypothèses fortes, des anticipations, des analogies, etc. Deuxième bénéfice, en qualifiant d’expertise scientifique ce travail de synthèse, notre attention se porte naturellement sur le cadrage normatif dont elle bénéficie. Nous sommes dès lors face à une anomalie. En effet, comme l’a montré Philippe Urfalino [71], le fonctionnement et l’architecture normative d’un groupe d’experts engagés dans une délibération en vue d’une décision collective doivent permettre de réduire les inégalités de compétence par le respect d’une discipline argumentative. Cette discipline est jugée légitime, partagée et maintenue par la sanction aisée des manquements, les participants n’ont pas d’intérêts directs à l’égard des décisions à prendre et enfin le dispositif bénéficie d’une inscription institutionnelle. Au regard de ces critères, la présence d’industriels au sein des comités de coordination des essais cliniques mérite d’être étudiée. Notons dans un premier temps que ces mêmes industriels ont été exclus des autres lieux d’expertise qui forment le « steeple-chase » du médicament : chaque obstacle/ expertise franchi par la molécule/médicament sur le parcours prédéterminé qu’elle emprunte participe à définir progressivement le spectre de ses prescriptions. Les industriels sont ainsi exclus du peer review des revues internationales de médecine où sont publiés les résultats de ces essais. Il en est de même pour les comités d’AMM au sein des différentes agences du médicament [72]. Situation identique, enfin, au sein des groupes d’experts qui ont charge d’émettre régulièrement des recommandations officielles sur la prise en charge thérapeutique des patients dans telle ou telle pathologie [73]. Cette concession accordée aux industriels est donc l’une des manifestations de la position de gate keeper occupée par cet acteur dans le domaine de la recherche clinique. L’essai clinique randomisé est ainsi devenu un instrument de domination permettant aux industriels de négocier avec leur environnement et de maîtriser une grande part de l’agenda de recherche. Une situation paradoxale quand on note que les essais cliniques randomisés furent à l’origine des instruments inventés par des cliniciens pour se donner les moyens de contrôler les produits mis en vente et d’optimiser les stratégies thérapeutiques. Cette mise en perspective historique nous permet également de noter que l’élévation constante des exigences réglementaires concernant la qualité de la recherche clinique n’a fait que renforcer cette situation. Le coût des essais et la logistique administrative et scientifique nécessaire à leur réalisation ont pour effet immédiat d’inhiber l’initiative individuelle et de faire peser sur les agences publiques de recherche ou les sociétés savantes des exigences qu’elles peinent à respecter sans l’appui des industriels. La normalisation ou, du moins, la non-problématisation, au sein de la communauté médicale, de cette configuration paradoxale est à mettre en rapport avec le rôle joué par ces mêmes industriels dans la carrière de nombre de cliniciens. En offrant l’opportunité de publications prestigieuses [74], les laboratoires pharmaceutiques occupent de facto une place centrale dans la compétition scientifique. Il est ainsi difficile d’identifier des controverses médicales où les propos de tel ou tel chercheur ne soient pas relativisés ou rejetés du fait d’une trop grande proximité avec un industriel [75]. Dans le cas étudié, la proximité entre le Pr Rozenbaum et le laboratoire Wellcome est à l’origine de la dénonciation par l’ANRS d’un état de collusion. La multiplication récente de dispositifs de plus en plus sophistiqués de neutralisation des conflits d’intérêts au sein des instances de validation de la recherche biomédicale, comme les revues médicales ou les agences du médicament, confirme le caractère problématique de ce pilotage indirect de la recherche académique par les industriels. Mais cette stratégie coercitive, au-delà des limites intrinsèques d’un tel dispositif en situation de conflit d’intérêts quasi généralisée [76], n’apporte qu’une réponse marginale. La question de l’objectivité de la recherche biomédicale nécessite en effet un débat beaucoup plus vaste sur les rapports de pouvoir qui structurent ce secteur spécifique, sur l’unité normative de la communauté médicale, sur ses frontières, sur les mécanismes de sélection des projets, sur le statut de la recherche post-AMM et finalement sur le rôle de la puissance publique dans le processus d’innovation en matière de médicaments. Une implication de la puissance publique qui, le cas de l’essai Concorde le montre, ne peut être réduite à une évaluation, aussi outillée soit-elle, du rapport risques/ bénéfices lors de la délivrance de l’AMM.

45L’existence de débats publics parallèlement au dialogue mené au sein du comité de coordination a donc eu des effets sur le comportement des acteurs engagés dans cette expérimentation et sur leurs stratégies. Nous retiendrons ici le choix fait par les responsables de l’essai de ne pas donner les moyens au laboratoire de mener une analyse contradictoire. Les responsables de l’essai Concorde, anticipant leurs difficultés à mener un débat en dehors du dispositif normatif protecteur du comité de coordination et du type d’échanges que celui-ci implique, adoptèrent un repli défensif derrière les murs protecteurs de l’institution (ici l’ANRS et le MRC). Cet épisode montre en premier lieu que les chercheurs académiques et les laboratoires ne subissent pas de la même manière la contrainte du temps [77] nécessaire à ce débat élargi. Alors que l’industriel, dès lors qu’il adopta la stratégie du doute, avait un bénéfice certain à la prolongation de la confrontation, les responsables de l’essai Concorde, soucieux d’encadrer au plus vite le comportement des médecins, considéraient cette « prolongation » stratégique comme un risque majeur en termes de santé publique. Autre élément expliquant cette attitude peu conforme au communalisme de l’ethos scientifique : la capacité du laboratoire, bien supérieure à celle des agences publiques, à entretenir un dialogue direct avec les prescripteurs et, dans une certaine mesure, avec les malades au travers des médias généralistes. En tentant de replacer le médecin prescripteur et son jugement au centre du processus décisionnel et à distance des recommandations « contradictoires », en valorisant sa capacité à adapter ses prescriptions aux besoins spécifiques de chaque patient et à dépasser par son contact privilégié auprès des malades le « doute » entourant l’utilisation optimale de l’AZT, le laboratoire tenta de circuler momentanément entre les différents pôles d’expertise institués. Une stratégie d’autant plus performante qu’elle était confortée par l’existence apparente de deux blocs interprétatifs opposant schématiquement les États-Unis à l’Europe [78], et que les responsables du laboratoire Wellcome pouvaient s’appuyer sur leur maîtrise des rouages de l’information médicale. Une stratégie facilitée par le faible niveau des contraintes argumentatives encadrant ce type de dialogues par médias interposés. Les scientifiques de l’ANRS et du MRC ne doutaient pas de leur capacité à démontrer la robustesse de leurs résultats, qu’aucun méthodologiste universitaire, fût-il Américain, ne contestait par ailleurs. Ils semblaient en revanche convaincus de la capacité du laboratoire à alimenter un « faux débat » basé sur des analyses de sous-groupes qui, s’ils y participaient, ne ferait que renforcer le doute et aurait des conséquences dommageables sur le plan des prescriptions. La publicité des débats scientifiques peut donc aussi avoir pour conséquence inattendue d’appauvrir ces derniers. Un constat qui prend toute son importance dès lors que l’on considère, comme le font la plupart des auteurs partisans de la démocratie technique, que les médias jouent un rôle primordial, 1) en aval, dans l’émergence d’espaces publics, 2) en amont, comme outil de co-construction des problèmes, des risques et des solutions [79]. Le cas étudié ici démontre combien les bénéfices escomptés d’un élargissement du débat en cas d’incertitude scientifique sont en définitive fragiles. La multiplication des intervenants, des points de vue, des arguments, des médias et des expertises n’a pas donné lieu à un éclaircissement des enjeux. La publicisation de la controverse a en revanche été à l’origine d’un halo de confusion qui occulta rapidement le cœur problématique au profit de controverses annexes. L’addition de fautes journalistiques, la politisation des débats et son effet de polarisation, les tentatives d’instrumentalisation, le jeu subtil sur les mots et les chiffres, furent en définitive autant d’éléments favorables à la stratégie du doute mise en place par les responsables du laboratoire. Le cas Concorde nous invite donc à mettre en exergue l’effet ambivalent de tout processus de médiatisation. Cette remarque vaut d’ailleurs pour un grand nombre d’ouvrages sur la démocratie délibérative où ce même processus reste le plus souvent à l’état de boîte noire [80]. Un impensé qui conduit certains auteurs à réduire cette médiatisation à un simple phénomène de résonance. Il est ainsi légitime de se poser la question du réalisme de ces théories normatives qui inscrivent la publicité des débats au cœur de leur dispositif sans jamais prendre réellement en compte l’impact de cette médiatisation sur le fond et la forme des échanges argumentatifs et des asymétries qu’elle génère.