1La plupart des drogues naturelles sont issues de plantes et de champignons. Connues des législateurs, elles sont classées licites ou illicites selon les pays. Le cannabis, par exemple, issu d’une plante naturelle Cannabis sativa, est interdit en France, mais légal dans certains états d’Amérique du Nord. Les substances, dont le principe psychoactif est synthétisé artificiellement, échappent souvent au législateur, au moins temporairement, en raison de leur nombre croissant et des nombreux dérivés pouvant être obtenus à partir de la molécule active. Il suffit parfois de modifier un élément chimique pour contourner la loi et obtenir un nouveau produit, pouvant même parfois être plus puissant que le produit initial. Ceci constitue un vrai défi pour les systèmes d’observation et de législation des substances psychoactives.

2Les nouveaux produits de synthèse (NPS) ont totalement bouleversé la scène des drogues et le paysage actuel des addictions. Ces substances n’existent pas à l’état naturel, et sont élaborées à partir de nombreuses réactions chimiques. Appelées également designer drugs, legal highs ou euphorisants légaux, euphorisants végétaux ou herbal highs, sels de bains, engrais, encens, research chemicals (RC) ou produit chimique pour la recherche non consommable par l’homme, elles ont fait leur apparition sur le marché des drogues à la fin des années 1990 [14, 15].

3Les substances comme la méphédrone (4-methylmethcathinone), la méthylone (3,4-methylenedioxymethcathinone), la 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), la methylethcathinone (4-MEC), la 3-fluoromethcathinone (3-FMC), la 4-fluoromethcathinone (4-FMC), la buphedrone (alpha-methylamino-butyrophenone), la butylone (beta-keto-N-methyl-3,4-benzodioxyolybutanamine), la methedrone (4-methoxymethcathinone), la pentedrone (α-methylaminovalerophenone), l’α-PVP et la naphyrone (naphthylpyrovalerone) figurent parmi les cathinones de synthèse les plus connues [13].

4Essentiellement produits en Chine et en Inde, mais aussi en Pologne et aux Pays-Bas, leur diffusion met en jeu les nouvelles technologies de communication, fixe l’offre sur le marché et oriente la demande des usagers. Les fabricants, les trafiquants et les fournisseurs de ces NPS s’adaptent en permanence au marché afin de contourner les mesures de contrôle et d’interdiction mises en place par les autorités compétentes nationales et internationales. Aujourd’hui, les NPS sont essentiellement vendues sur des sites Internet et constituent généralement une alternative « légale » aux produits psychoactifs contrôlés et réglementés [7, 14]. De structure moléculaire proche de certaines substances psychotropes naturelles, elles en imitent les effets, sont chimiquement plus pures, et ont donc un principe actif psychotrope plus fort. Des expériences psychotropes « sur mesure » sont créées pour répondre à un marché en demande incessante d’innovation. Ces nouvelles substances ont souvent des effets psychotropes inattendus. Quels que soient leurs effets psychotropes (psychédéliques, hallucinogènes, psychodysleptiques…), ces dernières promettent toutes des expériences originales aux usagers. Avec leur apparition sur le marché, s’est développée une forme séduisante de marketing (forme, couleur, emballage, réseau de distribution…) les rendant accessibles et attractives auprès d’une population d’usagers non naïve en drogues. Le renouvellement rapide de nouvelles molécules obtenues par des modifications chimiques apportées à des substances préexistantes permet de contourner les législations en vigueur. Dans cette course effrénée entre l’innovation et la réglementation, les trafiquants ont toujours une voire plusieurs longueurs d’avances sur le législateur. Ce vide juridique est dès lors source de confusion chez le consommateur car partant du principe que ce qui est légal est en conséquence moins dangereux que ce qui est illégal, les effets des NPS souvent minimisés et banalisés, ce qui favorise leur diffusion chez les nouveaux consommateurs à la recherche d’un produit légal à consommer dans un but récréatif. L’expansion des NPS s’explique également par leur cout modéré, leur facilité d’accès et leur relative disponibilité via le web notamment [14].

5Internet a modifié le paysage des drogues en facilitant l’accès à ces substances à travers différents sites web, le Darknet ou DeepWeb. Le partage d’expériences sur différents blogs, différents forums, différentes plateformes interactives et les réseaux sociaux permet d’attirer de nouveaux consommateurs et favorise l’émergence de nouvelles modes de consommation (music parties, slam parties, sex parties…) [14].

6L’émergence des NPS est un phénomène inquiétant les institutions sanitaires, légales, politiques, économiques, sociologiques. Les cathinones de synthèse sont la deuxième famille la plus présente sur le marché des NPS après les cannabinoïdes de synthèse. Cette classe pharmacologique s’articule autour d’une molécule mère centrale, la cathinone.

7Le système d’alerte précoce de l’Union européenne a été conçu comme un moyen de réponse rapide à l’émergence des NPS sur la scène européenne [30]. Le Psychonaut Web Mapping Project est un projet européen intégrant un système de cartographie des NPS, pour optimiser les stratégies d’identification et améliorer les connaissances acquises [4]. Le projet European Drug Emergencies Network (EuroDEN) est fait pour permettre d’identifier les consommations des NPS parmi les patients consultant aux urgences et analyser les différences éventuelles entre pays [14, 31].

8En France, l’arrêté du 27 juillet 2012, modifiant les arrêtés du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants et la liste des substances psychotropes, a inscrit sur la liste des stupéfiants toute molécule dérivée de la cathinone, ses sels et ses stéréo-isomères, en raison des dangers liés à leur consommation [10].

9Nous proposons un article de synthèse concernant les données épidémiologiques et cliniques utiles pour tout praticien impliqué dans le champ des addictions. Pour ce faire, nous avons sélectionné les articles scientifiques de langue anglaise et française publiés entre 2000 et 2018 en consultant les bases de données Medline, Embase, PsycInfo.

Des substances dérivées du Khat

10Le khat, « qhat » en arabe, « miraa » au Kenya, « murungu » en Ouganda et au Rwanda, est un arbuste florifère, dont le nom scientifique est Catha eduilis Forsk, de la famille des Célastracées cultivés dans la région de la corne de l’Afrique autour du golfe d’Aden, c’est-à-dire l’est de l’Éthiopie et la région du Somaliland ainsi que le sud-ouest de la péninsule arabique, l’actuel Yémen. La culture, le commerce et l’usage du khat sont une vraie institution dans cette région [18].

11Dès 1887, Fluckiger et Gerock isolent la substance psychoactive contenue dans les feuilles de khat et la nomment katin. En 1930, Wolfes identifie la nor-pseudo-éphédrine, ou cathine, une substance retrouvée dans une plante dénommée éphédra. En 1975, d’autres recherches ont mené à la découverte d’une autre substance psychoactive, l’α-aminopropiophenone nommée cathinone. La feuille de khat contient donc trois alcaloïdes principaux : la cathinone, la cathine et la norephedrine. En plus de ces trois alcaloïdes, sont retrouvés une quarantaine d’autres composants comme des tanins (polyphénols, flavonoïdes, terpenoides), des stérols, des glycosides, des acides aminés, des vitamines et provitamines, des minéraux [19, 25].

12La cathinone et la cathine sont responsables des principaux effets psychoactifs recherchés. La cathinone est plus puissante, mais labile et instable. Elle se transforme rapidement en cathine, dix fois moins active, et en noréphédrine [19]. Plus la feuille est jeune et fraîche, plus elle renferme de la cathinone. Celle-ci est présente à plus fortes concentrations que la cathine. Ce rapport s’inverse au fur et à mesure des heures d’usage, résultante d’un processus de transformation.

13Le mode de consommation de la feuille de khat est oral. Environ 100 à 200 grammes de feuilles fraîches sont mastiquées. Au fur et à mesure, des feuilles sont ajoutées et forment une boule de plus en plus grosse. Le jus qui en sort est avalé immédiatement. Le goût est amer et astringent. Les résidus sont gardés contre la joue durant plusieurs heures avant d’être recrachés. La mastication des feuilles dégage une odeur aromatique, et provoque une coloration brunâtre des dents et verdâtre de la langue du fait de la présence de tanins. L’acidité des feuilles pousse les usagers à accompagner leur mastication de sodas et de cigarettes en grande quantité. Le khat est à l’origine d’un état d’excitation temporaire avant d’induire une importante somnolence. Il existe peu de données dans la littérature sur le potentiel addictif du khat. Le 34^e rapport du Comité d’experts de pharmacodépendance de l’Organisation mondiale de la santé rendu en 2006 a conclu que la consommation du khat est restreinte à une petite région du globe, qu’il s’agit d’un phénomène culturel, que le potentiel d’abus et de dépendance est faible au regard de la littérature disponible [29].

14Le khat est interdit en France depuis l’arrêté du 20 février 1957 et figure sur la liste des stupéfiants fixée par l’arrêté du 19 juillet 1995 [9]. S’il est interdit dans la plupart des pays de l’Union européenne, certains pays n’ont pas à ce jour légiféré sur son statut, c’est le cas notamment de l’Espagne, du Portugal, de l’Autriche, de la République tchèque et de la Roumanie, par exemple. Longtemps considéré comme un produit végétal dont l’importation, le commerce et la consommation sont autorisés en Grande-Bretagne et aux Pays-Bas, le khat est devenu illégal dans ces 2 pays depuis respectivement 2014 et 2012. De plus, il est inscrit sur la liste des stupéfiants aux États-Unis et en Chine, mais également en Arabie Saoudite où il est considéré comme une drogue. Il reste légal dans les pays de la corne de l’Afrique (Éthiopie, Somalie, Kenya…) et au Yémen. La cathinone et la cathine figurent dans les tableaux I et III respectivement de la convention des Nations Unies sur les substances psychotropes de 1971 au même titre que certains de leurs dérivés synthétiques, comme la methcathinone, par exemple.

15Diverses tentatives visant à ajouter le khat aux tableaux de la convention des Nations Unies sur les substances psychotropes ont eu lieu, mais une récente étude réalisée par un comité d’experts de la pharmacodépendance de l’Organisation mondiale de la santé a conclu à un manque de preuves pour justifier cet ajout [29].

Découverte des cathinones de synthèse

16Parallèlement aux découvertes successives des molécules constituant les principes actifs du khat, des scientifiques occidentaux ont cherché à synthétiser des substances analogues à but thérapeutique. C’est ainsi que la α-méthylaminopropriophenone synthétisée par Hyde et ses collaborateurs en 1928 est appelée également méthcathinone ou éphédrone. Un an plus tard, un chimiste français Saem De Burnaga Sanchez décrit pour la première fois la méthode de synthèse de 4-méthylmetcathinone, appelée également la méphédrone. L’éphédrone est le premier dérivé synthétique des cathinones à avoir été utilisé comme agent thérapeutique, en Union soviétique dans les années 1930, comme un antidépresseur, et comme un agent stimulant du système nerveux central. En 1967, la méthylenedioxypyrovalerone (MDPV), découverte par le laboratoire Boehringer, rejoint le rang des autres cathinones de synthèse. Les alpha-pyrrolidino-propiophenones, dont la 4-methyl-alpha-pyrrolidinopentanophenone et la pyrovalerone, sont utilisées pour traiter l’obésité, l’asthénie, la léthargie dans les années 1970 puis retirées du marché. La méthylone a été synthétisée et brevetée en 1996 comme antiparkinsonien et antidépresseur, mais n’a jamais été commercialisée [12-14, 18].

17Les premiers cas d’abus de méphédrone ont été décrits dans le Michigan à partir de 1991. L’usage de la MDPV et de la méphédrone a été constaté à partir des années 2000. La methylone aurait été la première cathinone détectée en Europe en 2005. La méphédrone a été rapidement interdite dans une quinzaine d’états européens entre 2007 et 2010. Identifiée en 2008 par l’Observatoire européen des drogues et de la Toxicomanie (OEDT) et Europol via le système d’alerte précoce mis en place en Europe comme une nouvelle drogue sur le marché [5], l’usage de méphédrone a attiré l’attention des médias en raison de décès survenus en Suède [8] et également suspectés au Royaume-Uni. Une des premières saisies a eu lieu de manière accidentelle en France en 2007 par les gendarmes alors qu’ils pensaient avoir des comprimés d’ecstasy [22]. Depuis 2007, Israël a inscrit cette substance dans la liste des substances contrôlées la rendant interdite au stockage, à la vente, et à l’achat. En 2008, d’autres pays comme la Suède, le Danemark, la Finlande ont suivi cette voie. L’Allemagne et les Pays-Bas ont fait de même [6]. Elle est restée légale dans 12 états jusqu’à ce qu’une interdiction par la Commission européenne ait été prononcée fin 2010. Malgré cette interdiction, la méphédrone reste à ce jour la cathinone de synthèse la plus répandue en Europe, tandis que la méthylone et la MDPV sont les deux molécules les plus répandues aux États unis [28].

Données épidémiologiques

18En 2010, l’année de l’interdiction de la méphédrone en France, 25 nouvelles substances dont 8 cathinones de synthèse ont été identifiées. En 2014, 59 substances nouvelles apparaissent avec une majorité de cathinones et de cannabinoïdes de synthèse. Jusqu’en mars 2016, plus de 222 nouvelles substances sont repérées sur le marché français entre 2000 et 2015 [20]. En juillet 2012, 70 États membres de l’ONU avaient déjà répertorié plus de 251 NPS sur leurs territoires. L’expansion des cathinones de synthèse à échelle mondiale a été rapportée pour la première fois dans une synthèse de l’Office des Nations Unies contre la Drogue et le Crime (UNODC) en 2013. En décembre 2015, ce ne sont pas moins de 600 substances identifiées dans une centaine de pays différents à travers le monde et déclarées au système d’alerte précoce de l’UNODC. Près de 100 cathinones de synthèse ont été identifiées par l’UNODC en juillet 2015 [24]. La majorité des cathinones de synthèse est proposée, en ligne, à des prix allant de 8 à 20 € le gramme. L’Observatoire français des Drogues et de la Toxicomanie a mis en évidence quatre types de marchés numériques : un marché de « research chemicals », sous forme de packaging sobre et moderne, destiné aux consommateurs avertis ; un marché commercial, destiné à des consommateurs moins expérimentés, de produits appelés par des nominations commerciales accrocheuses, souvent sans même mentionner le nom des molécules ; le Deep Web ou le Dark Net non spécifique aux NPS ; annonces en ligne avec les NPS présentés comme un simple produit de consommation proposée à la vente entre particuliers à travers des sites de petites annonces gratuites. Les cathinones de synthèse se retrouvent vendues sur des sites sous des appellations comme « Meow Meow », « Top Cat », « Ivory Wave », « Black Cat », « Energy »… [20]. En dehors de la vente en ligne, des magasins spécialisés (« head shop », « smart shop ») peuvent proposer des NPS en vente directe. Les NPS sont également vendus par des dealers comme des drogues classiques, mais le triple du prix [20].

Données cliniques

19La plupart du temps, les cathinones de synthèse se présentent sous forme de poudre cristalline et sont essentiellement consommées par voie orale (bombing : ingestion de la poudre dans une feuille enroulée) ou par voie intranasale (sniff). Elles peuvent aussi être consommées par voie intra-rectale (plug) ou intraveineuse (slam : terme anglais qui signifie « claquer », en raison de la montée rapide et intense de l’effet psychoactif de la substance consommée). D’autres voies d’administration, la voie inhalée (fumée ou chase the dragon) ou la voie oculaire (eyeballing) ont été rapportées [2]. En moyenne, les doses ingérées par voie orale sont supérieures aux doses intranasales. L’absorption étant plus lente et les effets plus prolongés dans le temps, les usagers rapportent moins d’effets indésirables. Certains associent ces deux voies d’administration afin d’obtenir un effet psychoactif plus rapide et prolongé [23].

20Il existe différents profils d’usagers : le milieu « hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes », consommant dans l’espace festif et lors de fêtes privées à thématique sexuelle en France et à l’étranger, des jeunes adultes fréquentant le milieu festif alternatif, des sujets ayant un trouble lié à l’usage de drogues stimulantes et des usagers occasionnels de drogues, socialement insérés, utilisant Internet pour se procurer et expérimenter les NPS.

21Les effets psychotropes des cathinones dépendent des individus, de la dose consommée et de la voie d’administration [21]. Ils durent entre 30 minutes et 7 heures en fonction de la substance consommée et de la voie d’administration.

22Les cathinones de synthèse sont consommées pour leurs effets stimulants [14] : sensation d’euphorie, bien-être, vigilance accrue, tachypsychie, excitation motrice, empathie, effet entactogène accru, augmentation de l’appréciation de la musique, augmentation de la stimulation et de la performance sexuelle, augmentation des capacités au travail.

23La méphédrone a des effets psychoactifs, durant 2 à 5 heures, ressemblant à ceux de la méthamphétamine. La MDPV aurait des effets psychoactifs proches de la cocaïne, d’une durée de 2 à 7 heures [1]. L’α-PVP a des effets proches de la MDPV et la 4-MEC proche de la méphédrone [13]. Les NRG sont des mélanges de cathinones. Dès lors, les effets psychoactifs et indésirables de ce type de mélange sont la résultante des effets des différentes substances présentes [3].

Complications de l’usage de cathinones de synthèse

24Les complications somatiques et psychiatriques sont résumées dans le tableau 1 [11, 13, 14, 26].

25Il existe un potentiel addictif des cathinones de synthèse. La MDPV, par exemple, serait à l’origine d’une consommation compulsive entrainant une consommation excessive, voire une addiction [27]. En raison du phénomène de tolérance, les usagers de cathinones de synthèse ont besoin de répéter les prises et augmenter les doses pour reproduire les effets. Il existe également un phénomène de craving (envie irrésistible de consommer) et une perte de contrôle en fonction du contexte de consommation [16]. Un syndrome de sevrage après arrêt brutal de l’usage de méphédrone et de MDPV a été décrit [21, 13]. Il est caractérisé par une asthénie, une anergie, une humeur triste, une anhédonie, une anxiété, des troubles du sommeil, des troubles de la concentration, des palpitations et des céphalées. Le craving, l’anhédonie et l’anergie peuvent persister plusieurs semaines.

26Des cas de décès incriminés à la consommation de cathinones de synthèse ont été également rapportés dans la littérature. Les premiers cas ont été décrits en Suède en 2008, la méphédrone a été identifiée comme seul responsable de ce décès survenu et causé par une hyponatrémie. Les décès étaient attribués à l’hyperthermie, l’hypertension artérielle, les arrêts cardiaques et plus généralement au classique syndrome sérotoninergique [32].

Conflits d’intérêts

27L. Karila déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (conférences, actions de formations) pour les laboratoires BMS, Otsuka, Euthérapie, Astra Zeneca, Lundbeck, Gilead, DA Pharma, Bouchara-Recordati, Jansen Cilag, Indivior et Ethypharm. A. Benyamina déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (activités de conférences) pour Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck, Merck-Serono et Mylan. Membre du board Indivior.