1La décision de l’Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) du 24 juillet 2017 de limiter la dose maximale de baclofène autorisée dans le cadre de la recommandation temporaire d’utilisation de ce médicament dans le mésusage de l’alcool a suscité une contestation des experts et des spécialistes de terrain du baclofène. En effet cette décision brutale prise sans concertation résulte d’une méconnaissance des effets de ce médicament et repose sur une seule étude évaluant les risques selon une méthodologie scientifiquement très fragile.

2Les documents et arguments fournis par le directeur général de l’ANSM, qui a pris seul cette décision, font apparaître un biais systématique en défaveur du baclofène, une sous-estimation de ses effets bénéfiques et une erreur dans l’appréciation de ses risques. On est même frappé parfois par les inexactitudes et les contre-vérités assénées par l’agence du médicament pour se défendre des attaques menées contre sa décision.

3Nous allons examiner dans un premier temps les circonstances dans lesquelles l’ANSM a pris sa décision du 24 juillet 2017. En deuxième lieu, nous discuterons de la valeur scientifique des études épidémiologiques menées à partir de données massives médico-administratives, improprement appelées « études en vie réelle ». Enfin, nous verrons en quoi ceux qui combattent le baclofène et contestent son efficacité dans le mésusage de l’alcool utilisent des arguments qui ne sont pas crédibles.

La décision de 24 juillet 2017 concernant la RTU du baclofène

4Le baclofène bénéficie d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) « dans la prise en charge des patients alcoolo-dépendants » depuis mars 2014. Cette RTU a été renouvelée en mars 2017 pour une durée d’un an. La révision de la RTU de 2017 a été précédée d’une concertation menée avec un groupe d’experts constitués en comité scientifique spécialisé temporaire (CSST), qui s’est réuni à partir de fin 2015. Le groupe d’experts désignés par l’ANSM pour la révision de la RTU était constitué de spécialistes de l’addictologie et du baclofène. Ils ont une connaissance approfondie de la littérature scientifique consacrée à ce médicament dans le traitement des addictions, et une expérience clinique directe de son utilisation dans le mésusage de l’alcool [1].

5À l’issue des travaux de ce groupe, l’ANSM a simplifié la RTU, a élargi les indications et détaillé les précautions à prendre en particulier en cas de fortes doses, compte tenu des données acquises de la science. Le nouveau texte de la RTU [2] comportait notamment les mentions suivantes sur la posologie et mode d’administration afin de garantir un suivi attentif du traitement et de sa sécurité :

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« Phase de titration

• Posologie à fractionner en 3 prises par jour.
• Posologie initiale : 15 mg/j.
• Posologie cible :
  • la plus faible possible permettant une réponse optimale et une bonne tolérance,
  • à adapter individuellement - Augmentation des doses : progressive : de 15 à 30 mg/j : augmentation de 5 mg tous 2 à 3 jours. À partir de 30 mg/j : augmentation de 10 mg tous les 3 jours jusqu’à l’apparition des effets escomptés du baclofène,
  • ralentir la progression posologique en cas de mauvaise tolérance (exemple : somnolence).
• Posologie maximum : 300 mg/j.
• Surveillance des patients pendant la phase de titration :
  • consultation à J7 après le début du traitement,
  • puis, suivi très rapproché (consultations classiques et/ou téléphoniques) du fait de la variabilité́ interindividuelle en termes de tolérance et d’efficacité. »

7Les travaux de pharmacovigilance ont été portés à la connaissance de ce groupe qui a considéré que la dose maximale de 300 mg devait être maintenue dans la nouvelle RTU. Cette dose maximale était celle préconisée par l’ANSM, jusqu’au 24 juillet 2017.

8Ce même groupe d’expert a été prévenu en juillet 2017 des résultats d’une étude de sécurité CNAMTS-ANSM-INSERM et qu’une décision modificative de la RTU risquait d’en résulter [3].

9Immédiatement, certains membres de ce groupe ont souligné les dangers qu’il y aurait à abaisser la dose maximale, car cela allait entraîner des rechutes et une perte de chance pour de nombreux patients. Ils ont pointé aussi d’emblée les faiblesses de l’étude sur laquelle s’appuyait le directeur général de l’ANSM pour décider seul de modifier la RTU [4]. Dans des échanges avec le directeur général de l’ANSM, nous avons eu la surprise de lire sous sa plume la phrase suivante [5] : « Je te rappelle que ce produit est, en France, encensé par les uns et rejeté par d’autres et qu’il est par ailleurs ignoré par le reste de la planète. »

10Pour tempérer son hostilité à l’égard du baclofène et rétablir la vérité, la réponse suivante lui a été adressée [6] : « Un simple examen de la littérature scientifique et un effort minime de documentation montrent que le baclofène et ses potentialités dans le traitement de l’alcoolo-dépendance font l’objet d’une littérature scientifique internationale abondante, loin d’être cantonnée à notre seul pays (840 publications référencées sur Pubmed avec la requête baclofene alcohol). Certains articles majeurs sont signés par des Italiens, il existe des études aux Pays-Bas, en Allemagne, aux États-Unis, en Inde… Le baclofène est aussi utilisé par exemple en Australie (voir ici). L’intérêt pour cette molécule va croissant, bien qu’elle soit génériquée, une donnée essentielle à toujours garder à l’esprit. Un ouvrage scientifique international vient d’être consacré au baclofène. Il est clair que nous ne sommes pas devant la lubie de quelques thuriféraires hexagonaux privés de raison. »

11Ainsi, malgré les multiples preuves du contraire, l’ANSM continue d’affirmer que le baclofène serait une affaire franco-française, alors qu’il a été étudié dans de nombreux pays dès que son intérêt dans le mésusage de l’alcool a été repéré dans les années 1970 [7].

12Vingt-six experts internationaux de l’addictologie issus de sept pays différent ont rédigé courant 2018 une position consensuelle sur l’utilisation du baclofène dans le mésusage de l’alcool. Leurs préconisations rejoignent celles de la RTU française, à l’exception des doses, puisqu’ils considèrent que les limiter à 80 mg n’est pas justifié [8].

13L’abaissement de la dose maximale à 80 mg au lieu de 300 mg ayant été décidé, de nombreux universitaires, à la notoriété incontestable et bien supérieure à celle des auteurs de l’étude CNAMTS, ont écrit aux autorités sanitaires et aux organismes responsables de cette étude pour indiquer combien il était injustifié et dangereux d’abaisser le seuil maximal autorisé dans le cadre de la RTU. Ils ont demandé que l’agence s’engage dans une concertation pour éviter les risques que la décision de l’ANSM allait entraîner [9].

14Le courrier alarmiste et très biaisé adressé aux professionnels de santé en juillet 2017 a conduit à des conséquences néfastes pour de nombreux patients et a pu mettre en danger la vie de certains [10]. Il a occasionné des rechutes, attestées par plusieurs témoignages de patients et de médecins, risque dont pourtant le directeur général de l’ANSM avait été averti.

15L’ANSM prétend avoir adressé un rectificatif rappelant qu’en France existe la liberté de prescription et que des doses supérieures à 80 mg pouvaient être prescrites hors AMM, hors RTU. Celle lettre du 11 août 2017 n’a pas été adressée aux mêmes destinataires que la précédente, mais seulement au Collège de médecine générale, à la Société française d’alcoologie, au Collège national des universitaires de psychiatrie, au Conseil national professionnel de psychiatrie, au Centres de soins, d’accompagnement et de prévention en addictologie, au Conseil national de l’ordre des pharmaciens et au Conseil national de l’ordre des médecins [11].

16Il faut remarquer la contradiction de l’ANSM : d’un côté, elle soutient, sans preuve scientifique sérieuse et de façon comminatoire, que le baclofène serait particulièrement dangereux à des doses supérieures à 80 mg, de l’autre elle déclare que la liberté de prescription n’empêche pas de l’administrer à n’importe quelle posologie.

17Nous avons également demandé une concertation et la transparence sur l’étude CNAMTS [12]. Cela nous a été refusé.

18L’attitude de l’ANSM et des auteurs de l’étude CNAMTS contrevient aux pratiques scientifiques élémentaires. Les noms des auteurs de l’étude CNAMTS n’ont été révélés qu’en octobre 2017 lors d’une rencontre entre certains d’entre eux d’un côté, et Madame Catherine Hill et le professeur Bernard Granger de l’autre. La méthodologie exacte de cette étude, qui n’a pas été publiée dans une revue avec comité de lecture selon les bonnes pratiques en matière de publication scientifique, reste en partie cachée. Enfin, les auteurs ont refusé l’accès à leurs données, ce qui aurait permis une discussion scientifique sérieuse et un travail de réplication.

19L’ANSM a mis sur pied un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) « Évaluation du rapport bénéfice/risque du baclofène dans le traitement de l’alcoolo-dépendance » [13]. La composition de cette commission est surprenante puisqu’aucun spécialiste de l’addiction n’y est présent, ni aucun clinicien. L’ANSM a dit que cette commission entendrait les universitaires spécialistes du baclofène ayant contesté la décision du 24 juillet 2017, ce qu’elle n’a pas fait à ce jour.

Les études épidémiologiques fondées sur les données médico-économiques massives

20Le principal, pour ne pas dire le seul argument de l’ANSM pour justifier sa décision du 24 juillet 2017 est le sérieux qu’elle confère à l’étude CNAMTS. Or, cette étude n’a en aucune façon la robustesse que lui accorde le directeur général de l’ANSM.

21Les études épidémiologiques fondées sur les données massives médico-administratives sont de plus en plus utilisées à mesure que les systèmes de santé accumulent des données sur de grands effectifs. La France dispose d’une base de données considérable à partir des frais de santé présentés au remboursement de l’assurance maladie des travailleurs salariés et des données du codage des séjours hospitaliers, à quoi s’ajoutent les données issues des certificats de décès.

22Ces données médico-administratives ne sont pas très fiables.

23En ce qui concerne les médicaments présentés au remboursement, rien n’indique qu’ils soient absorbés par les patients qui se les font rembourser. Il y a une série de décalages certain entre ce qui est prescrit, ce qui est acheté, ce qui est remboursé et ce qui est finalement absorbé.

24Le codage des séjours hospitaliers n’est pas fiable non plus, car il sert de base aux demandes de remboursement par l’assurance maladie, et donc aux recettes des établissements hospitaliers. Il fait l’objet d’une « optimisation » pour obtenir un remboursement maximal, quand il ne s’agit pas tout simplement de fausses déclarations. Cela entraîne un biais rendant fragile leur exploitation à des fins de recherche médicale.

25Enfin, les causes de décès indiquées sur les certificats de décès sont souvent approximatives.

26Ces données ne sont pas faites pour la recherche clinique et doivent être utilisées avec beaucoup de précautions. De plus, elles permettent seulement d’établir des corrélations et non des relations de causes à effet, la corrélation observée pouvant être due au hasard ou être liée à une variable de confusion expliquant la relation entre les deux phénomènes mis en corrélation. C’est une erreur logique très répandue, la plus répandue sans doute, d’assimiler une corrélation à une cause [14].

27Une littérature abondante et récente illustre le danger d’une utilisation naïve de ces données massives [15]. Le danger de prendre des décisions réglementaires à partir d’études épidémiologiques fondées sur ces méthodes y est notamment souligné [16]. C’est pourtant ce qu’a fait l’ANSM, avec un empressement incompréhensible.

28Pour se donner un lustre de sérieux, les défenseurs des études des données massives médico-administratives se targuent de résultats qui ont essentiellement confirmé des risques déjà identifiés et beaucoup plus élevés que ceux observés avec le baclofène.

29Dans le cas des effets cardiovasculaires du Vioxx, ce sont avant tout les observations faites au cours des études cliniques en double aveugle contre placebo qui ont été à l’origine du retrait de ce médicament par le laboratoire Merck en 2004 [17].

30Dans le cas de l’Acomplia, ce sont les études en double aveugle contre placebo ainsi que le suivi de pharmacovigilance qui ont rapidement établi le pouvoir dépressogène de ce médicament, retiré du marché en octobre 2008 [18].

31Les effets tératogènes du valproate sont connus depuis les années 1980 et ont été mis en évidence par des études observationnelles sur des séries cliniques sans rapport avec la méthodologie de l’étude CNAMTS sur le baclofène [19]. Les études de la CNAMTS n’ont fait que confirmer des risques déjà connus et très élevés, et n’ont été réalisées qu’après l’alerte donnée par une mère de deux enfants atteints.

32La découverte que les anorexigènes tels que la fenfluramine ou la dexfenfluramine donnaient de l’hypertension artérielle pulmonaire provient d’une étude cas-témoins et non d’une étude menée selon la méthodologie retenue par la CNAMTS pour le baclofène [20].

33Il en va de même avec le Médiator. La découverte du lien avec les valvulopathies est due au docteur Irène Frachon, qui a réalisé une enquête cas-témoins [21]. Ce n’est qu’après la décision de retrait que la CNAMTS a fait une enquête de cohorte, en comparant les patients exposés et non exposés au Médiator. Cette étude a montré que le risque d’hospitalisations pour valvulopathies était multiplié par trois et le risque de chirurgie valvulaire par quatre en cas d’exposition au Médiator, confirmant la dangerosité établie par le travail du docteur Irène Frachon. Rappelons que dans l’affaire du Médiator, l’ANSM a été mise en examen pour « homicides involontaire et blessures involontaires » et qu’elle est placée sous contrôle judiciaire [22].

34Dans le cas du baclofène, au contraire, l’étude CNAMTS n’a pas mis en évidence d’effet secondaire inédit : c’est son principal résultat. Il faut de plus souligner que la mortalité observée dans le groupe baclofène est inférieure à celle observée dans l’autre groupe après ajustement sur l’âge et le genre [23].

35Ces deux résultats ne sont jamais mis en exergue par l’ANSM qui préfère se focaliser sur la partie de l’étude à la méthodologie encore non totalement dévoilée mais qui fait intervenir un modèle de Cox, avec des ajustements multiples sur des variables dont ni le codage ni l’influence sur les résultats n’ont été précisés. En outre, les risques de décès sont étudiés en fonction de la dose de baclofène comme variable dépendant du temps, mais la possibilité que les patients aient besoin d’une dose élevée parce que leur état de santé est plus mauvais n’est pas envisagée et encore moins étudiée. Madame Catherine Hill a produit un document démontrant les failles de cette analyse [24].

36Il va de soi que le nombre d’intoxications par le baclofène, volontaires ou non, a augmenté à partir du moment où l’usage de ce médicament s’est répandu, comme cela est le cas lorsqu’un nouveau psychotrope est utilisé largement. Elles sont exceptionnellement mortelles [25].

37Rappelons que de nombreux médicaments beaucoup plus toxiques que le baclofène sont en vente, y compris sans ordonnance, et dont la prise massive est connue pour être létale. Citons par exemple la clomipramine, l’antidépresseur de référence, la colchicine, utilisée dans la goutte, l’insuline, prescrite pour le diabète, le curare, utilisé en anesthésie, le paracétamol, l’antalgique le plus utilisé, dont la dose toxique est de 10 grammes en une prise chez l’adulte, soit 10 comprimés de Doliprane 1000. La délivrance de ce dernier est pourtant libre.

38Dans l’étude CNAMTS on lit de plus page 33 : « En revanche, le risque de suicide en général (tous moyens) n’est pas augmenté de manière significative chez les patients traités par Baclofène “hors neurologie” par rapport aux patients traités par des molécules avec AMM [26]. »

39Les études menées dans le cadre de la pharmacovigilance mettent exceptionnellement en cause le baclofène comme cause de décès en cas d’intoxication massive.

40Il faut souligner que la méthode retenue par la CNAMTS pour étudier la sécurité du baclofène a déjà été prise en défaut. Deux cas au moins le montrent, celui des cancers prétendument liés à la prescription d’hormone de croissance chez les enfants de petite taille [27], et celui de l’effet préventif sur la maladie coronarienne des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause [28]. Dans le premier cas, le professeur Joël Coste, un des auteurs de l’étude CNAMTS, était déjà en cause [29]. L’erreur provient de l’existence d’un facteur de confusion expliquant les deux phénomènes mis en corrélation, une relation de causalité ayant été à tort attribué au traitement alors qu’en fait la corrélation observée était due aux caractéristiques des groupes de patients étudiés.

41Cette erreur n’a manifestement pas servi de leçon. C’est exactement la même erreur que l’on peut supposer dans le cas du baclofène, qui n’est pas prescrit aux mêmes patients que ceux qui prennent les autres médicaments de l’alcool. On rappelle que dans les années 2009-2012 le baclofène était très souvent prescrit à titre compassionnel chez des patients en très mauvais état général pour qui tous les autres traitements avaient échoué. Par ailleurs, selon une étude cherchant à corréler la dose efficace de baclofène avec les caractéristiques des patients traités, il est apparu que les plus fortes doses sont données aux patients les plus graves [30].

42Le principal défaut de l’étude CNAMTS est en effet de ne donner aucune information sur le degré de mésusage de l’alcool chez les patients évalués, alors même que les traitements étudiés sont censés être prescrits dans cette indication. Or, la maladie alcoolique n’est en aucune façon homogène. Le degré de dépendance et les quantités d’alcool absorbées sont très variables d’un sujet à l’autre. Évaluer les effets du baclofène et des autres médicaments prescrits dans le mésusage de l’alcool sans avoir la moindre information clinique sur les patients est pour le moins hasardeux. Cela peut même être considéré comme une grave erreur méthodologique. Autant les données descriptives sur les ventes sont intéressantes pour quantifier l’usage du baclofène, autant toutes les autres considérations sur les risques manquent de pertinence car dépourvues d’éléments directs, précis et fiables sur le degré d’atteinte des patients par la maladie pour laquelle ces médicaments sont prescrits et qui peut en elle-même entraîner les nombreux événements retenus dans l’étude pour évaluer la sécurité des médicaments prescrits, notamment décès et hospitalisations.

Efficacité du baclofène dans le traitement du mésusage de l’alcool

43Alors que la décision de l’ANSM ne repose que sur une étude de sécurité, dont les faiblesses sont décrites ci-dessus, l’agence essaie de faire croire maintenant qu’elle résulte également d’une appréciation du bénéfice.

44Il faut rappeler avec insistance que le mésusage de l’alcool est à l’origine en France de 49 000 décès prématurés par an, soit un toutes les onze minutes. C’est après le tabac la deuxième cause de mortalité évitable. Les traitements de l’addiction à l’alcool qu’ils soient médicamenteux ou psychologiques ont un taux de succès limité. L’arrivée du baclofène a offert aux cliniciens et aux chercheurs un nouvel outil thérapeutique, décisif pour de nombreux malades.

45Le risque doit être mesuré à l’aune de la gravité de la maladie traitée. En cancérologie, par exemple, on utilise des produits hautement toxiques, mais cela est justifié par la mort certaine qu’entraînerait l’abstention thérapeutique. Dans l’alcoolisme, maladie dont la gravité n’est pas contestable, et compte tenu de la qualité de la guérison obtenue par le baclofène, il est justifié de prendre le risque d’effets secondaires, bien répertoriés et dont une pratique attentive des soins limite les conséquences à un niveau de sécurité acceptable.

46Les études en double aveugle contre placebo ont été menées selon des protocoles et à des doses très variables, si bien qu’il convient de les examiner avec beaucoup d’attention, sans faire d’amalgame comme cela a cours lors d’une méta-analyse où les résultats d’études hétérogènes sont additionnés. Ces derniers temps le baclofène a fait l’objet de telles méta-analyses. Elles ne tiennent pas compte de l’étude la plus importante menée en ville et à doses convenables, l’étude Bacloville, dont les résultats sont favorables au baclofène [31].

47La méta-analyse de Rose et al., qui porte sur douze études en double aveugle contre placebo, est favorable au baclofène [32]. Celle de Palpacuer et al. ne porte que sur quatre essais du baclofène et ne fait référence qu’à l’abstinence, ce qui n’est pas l’objet de certaines études ni ce qui est recherché dans la pratique [33].

48Le récent travail publié par la Société française d’alcoologie est entaché de conflits d’intérêts : les deux signataires de ce travail ont reçu un nombre considérable d’avantages et signé de très nombreuses conventions avec le laboratoire qui commercialise un médicament concurrent du baclofène apparu récemment sur le marché [34].

49Il existe aussi une revue Cochrane sur le baclofène, mais elle porte sur le syndrome de sevrage de l’alcool, et non sur la recherche de l’abstinence ou d’une consommation modérée [35].

50Il faut souligner que les deux seules études randomisées en double aveugle contre placebo qui utilisent le baclofène à des doses élevées et adaptées pour chaque patient, respectivement 270 mg pour l’étude Baclad [36] et 300 mg pour l’essai Bacloville [37], sont en faveur du baclofène.

51Les connaissances médicales ne résultent pas des seuls essais cliniques en double aveugle contre placebo (voir document HAS). Bien que d’un niveau de preuve moins élevé, les cas isolés publiés dans la littérature, à commencer par celui d’Olivier Ameisen [38], et les études de cohortes apportent des informations contribuant à la connaissance et à l’établissement de preuves d’efficacité [39]. Dans le cas du baclofène elles sont nombreuses et concordantes, y compris chez des patients ayant des atteintes hépatiques provoquées par l’alcool [40]. Quel que soit le sens dans lequel on tourne les résultats de ces essais menés par des équipes de nationalités différentes, il faut avoir à l’esprit aussi ce qu’en disent les cliniciens et les patients, dont la parole n’a jamais été prise en compte par l’ANSM. Leur expérience de plus de dix ans montre que des doses supérieures à 80 mg sont le plus souvent nécessaires pour obtenir un bon résultat. Malgré ce fait bien établi, l’ANSM en abaissant la dose maximale de la RTU à 80 mg a entraîné une perte de chance pour des patients qui pourraient répondre à des doses supérieures.

52S’appuyant sur un risque non prouvé, l’ANSM a privé de nombreux patients des bénéfices bien établi du baclofène à fortes doses dans le mésusage de l’alcool, un des plus importants problèmes de santé publique auquel notre pays est confronté.

Conclusion

53Une étude CNAMTS-ANSM-INSERM rendue publique, partiellement, en juillet 2017, a porté sur la seule sécurité du baclofène à partir de données massives médico-administratives à la fiabilité incertaine. Elle a suivi une méthodologie erronée déjà mise en défaut sur d’autres sujets en raison principalement d’une non-comparabilité des groupes comparés.

54Des calculs statistiques infondés scientifiquement et potentiellement biaisés ont servi de prétexte au directeur général de l’ANSM pour modifier la RTU accordée au baclofène. Cette décision autoritaire et précipitée a été rendue sans que les demandes légitimes de concertation et de discussion scientifique aient été honorées.

55La décision du directeur général de l’ANSM d’abaisser la dose maximale de baclofène permise par la RTU a eu des conséquences immédiatement défavorables pour les patients, comme cela avait été prévu par les experts et les spécialistes de terrain, et comme en attestent les nombreux témoignages recueillis auprès des prescripteurs et des patients victimes de cette étrange erreur d’appréciation.