Des années 1560 à 1598 et la signature de la Paix de Vervins entre Philippe II et Henri IV, les deux pays sont aux prises avec des affrontements confessionnels. En France, les guerres de Religion à la dimension indéniable de guerre civile, finissent par accoucher d’une acceptation massive de la tolérance civile par la population. En Espagne et hors d’Espagne, Philippe II entend faire triompher la religion catholique et romaine. Cette priorité est le fondement de ses initiatives politiques, militaires, diplomatiques aux issues contrastées.
À partir des années 1550, le calvinisme rencontre un large écho dans le royaume. Marchands, artisans, hommes de loi, nobles adhèrent à la nouvelle confession. En 1559, lors du premier synode général des Églises réformées tenu à Charenton, les protestants sont près de 2 millions, très présents dans quelques villes du nord du royaume (Orléans, Rouen, Caen) et un arc de cercle qui, de l’Aunis au Dauphiné, prend en écharpe le Quercy (Montauban), le Languedoc (Montpellier), les Cévennes (Nîmes). La présence de cette forte minorité crée une situation inédite et pose une question de fond : quel(s) traitement(s) réserver à ces hommes et à ces femmes qui professent une religion différente de celle de leur roi et battent en brèche le triptyque « un roi, une loi, une foi » ?
Henri II avait opté pour la répression afin d’enrayer le protestantisme ; son fils et héritier François II, influencé par les Guise, maîtres du Conseil royal, a persévéré dans cette voie de 1559 à 1560. Sa mort, le 5 décembre 1560, entraîne la régence de Catherine de Médicis au nom de son fils Charles IX âgé de 10 ans, la nomination de Michel de L’Hospital comme chancelier et la mise à l’écart des chefs de la maison de Lorraine…