L’histoire standard d ’une « innovation thérapeutique » : le Stalinon à la vitamine F

7En 1952, afin de développer l’activité du modeste laboratoire qu’il dirigeait à Saint-Mandé, le pharmacien Georges Feuillet décidait de créer une spécialité nouvelle de large diffusion, associant un dérivé organique de l’étain – connu pour son action antistaphylococcique – et des acides gras à la vitamine F, une substance réputée régénératrice de la peau. Le produit nouveau trouvait son indication dans le traitement de la furonculose et d’autres maladies infectieuses bénignes. Pour obtenir le dérivé organique, Feuillet passa contrat avec la société Syntha, établissement industriel spécialisé dans la chimie de synthèse. Sans autre contrôle, le pharmacien passa le diiododiethylétain (DIDEE) qu’il en avait reçu à ses façonniers habituels – les établissements pharmaceutiques Février, Decoisy et Champion (FDC) – pour confectionner des capsules ou des perles suivant la formule de 100 mg de vitamine F pour 50 mg de DIDEE. Il transmit quelques grammes de la première fabrication au Laboratoire national de contrôle des médicaments (LNCM) qui réalisa, pour son compte, les tests de toxicologie [5]. En même temps, Feuillet demanda au Service central de la pharmacie le transfert à son laboratoire, sous le nom de « Stanolex », de la Stannomaltine, une spécialité ancienne dont l’exploitation était abandonnée. Ce qui lui permit, lors de sa demande de visa en juin, de présenter le Stalinon, comme une extension d’une formule ancienne. Le 1^er mai 1953 Feuillet apporta 260 perles de DIDEE accompagnées du compte rendu du LNCM au professeur Mougenot (un ami), chargé contractuellement d’un service à l’hôpital militaire Bégin, pour pratiquer des essais cliniques. Mougenot traita huit malades sans complication particulière.

8Le dossier du Stalinon fut soumis au Comité technique des spécialités (CTS), instance du Service central de la pharmacie qui statue sur les demandes de visa, lors de la séance du 24 juin 1953. Le Comité était composé des professeurs Hazard, Justin Besançon, Turpin et Brouet de la faculté de médecine de Paris, Valette de la faculté de pharmacie de Paris, Lespagnol de la faculté de pharmacie de Lille, de messieurs Choay, Chivot et Tavernier représentants des pharmaciens et des fabricants de produits pharmaceutiques et, enfin, de monsieur Vaille, chef du service central de la pharmacie qui en assurait ès qualités le secrétariat. Comme l’indique le procès-verbal de la réunion, un avis favorable à la modification de formule sollicitée fut émis. En octobre 1953, Feuillet fit procéder à un nouvel essai physiologique au Laboratoire national (LNCM) avec du DIDEE livré en septembre par son chimiste Landrin. Le compte rendu du LNCM en date du 4 novembre 1953 mettait en évidence une forte variation de la toxicité constatée. En novembre elle était très nettement inférieure à celle qui avait été signalée en avril. Néanmoins, la fabrication industrielle du Stalinon commença aussitôt, sans autre contrôle. Il convient de relever que jusqu’à ce point ni les matières premières qu’il allait utiliser ni les produits qui en étaient issus n’avaient jamais été analysés et vérifiés par Feuillet ou par le façonnier. Au cours de la première fabrication qui donna lieu aux trois premières livraisons, un précipité s’était formé à l’intérieur d’un certain nombre de perles. Averti de ce phénomène, Feuillet l’attribua, sans autre recherche, à une réaction à la température et fit colorer les perles au sous-carbone de fer, ce qui devait les rendre opaques. Entre le moment de sa mise sur le marché en novembre 1953 et le moment des accidents en juin 1954, le Stalinon fut vendu à 2 000 exemplaires, sans compter les échantillons médicaux, et acquit une bonne réputation auprès des praticiens. En mai 1954, lettres et coups de téléphone commencèrent à affluer au laboratoire de Saint-Mandé. Un peu partout à travers la France et jusqu’en Sarre, des malades traités avec le nouveau produit étaient atteints d’encéphalites sans fièvre. À Niort, trois femmes à qui avait été prescrit du Stalinon pour des abcès au sein mouraient presque simultanément, sans que l’on puisse donner à cette issue fatale d’autres causes que l’absorption du remède. Suite aux multiples cas recensés depuis mai et devenus publics fin juin, des plaintes furent déposées auprès de 33 tribunaux répartis dans la France entière. L’instruction fut confiée, à Paris, à maître Golléty, juge d’instruction, qui inculpa deux pharmaciens, l’inventeur Georges Feuillet et le façonnier Léon Decoisy, de blessures et d’homicides involontaires, puis, conjointement avec le directeur de la fabrication, M. Genet, d’infractions aux lois sur la pharmacie.

Enquêtes et fautes : du Stalinon aux « affaires du Stalinon »

9Les premières hypothèses causales incriminant le médicament invoquaient :

• une décomposition de son principe actif dans certaines conditions de conservation ;
• un « phénomène mystérieux de l’idiosyncrasie des victimes (sensibilité particulière) » ;
• la possibilité que l’adjonction de la vitamine F au Stalinon ait modifié l’absorption du sel iodé d’étain ;
• et, enfin, une possible erreur de fabrication (comme dans l’affaire du Baumol en 1951) (Anonyme, 1954b).

10En attendant les conclusions de l’enquête judiciaire et scientifique, les responsables du ministère de la Santé et du tribunal affirmaient prudemment : « On ne saurait même pas affirmer que le Stalinon soit la cause des décès constatés, encore moins que la responsabilité civile ou pénale du fabricant puisse être engagée. Rien ne permet notamment de dire – comme ce fut le cas dans l’affaire de la poudre Baumol, où, par la faute d’un fournisseur de l’anhydride arsénieux avait été substitué à l’oxyde de zinc – qu’une erreur de fabrication soit à l’origine des accidents mortels » concluait un rapporteur (Anonyme, 1954b).

11Deux ans et demi après, les victimes du Stalinon, entre-temps regroupées en association, attendaient toujours une quelconque forme de soutien et d’indemnisation ainsi qu’une réponse publique à leurs interrogations sur les fautes à l’origine des paralysies. L’enquête d’instruction s’acheva au printemps 1957. Elle individualisa quatre grands registres de fautes et de défaillances :

• le premier concernait les fautes et insuffisances dans la conception et la fabrication ;
• le deuxième, les négligences face aux « alertes » adressées au fabricant par le laboratoire de contrôle, le façonnier et des médecins individuels ; – le troisième était celui des fautes commises dans l’autorisation de la vente (visa) et la surveillance. Il impliquait ainsi la responsabilité de l’État ;
• un quatrième et dernier registre concernait les dysfonctionnements du « système » de production et de régulation pharmaceutique en vigueur en France.

De la faute de surveillance à la protection de la santé publique : responsabilités juridiques et réforme de la législation du visa en 1959

Une alerte clinique

29En avril 1971, Arthur Herbst (gynécologue au Massachusetts General Hospital de Boston) publia dans le New England Journal of Medicine un rapport sur une série de cas de cancers vaginaux dits à cellules claires, normalement très rares, observés en peu de temps chez des patientes très jeunes, de moins de 25 ans. L’enquête rétrospective réalisée par le groupe de Boston insistait sur le fait que ces cancers étaient significativement corrélés à un seul facteur : le traitement des mères de ces adolescentes par le DES. En moins de six mois, l’alerte gynécologique devint un scandale national discuté dans la presse, justifiant plusieurs auditions au Congrès, l’intervention de la FDA et la mise en place par le Public Health Service d’un programme national de surveillance.

30L’événement indésirable thérapeutique a, dès le début de la crise, été considéré comme la conséquence d’une prescription aux frontières de ce qu’il était médicalement légitime de faire, aux frontières de ce qui était su. Initialement absente de l’AMM, accordée en 1941, l’indication « prévention du risque de fausse couche » avait, dans les années cinquante et soixante, fait l’objet d’explorations cliniques aux résultats contradictoires (Bell, 1981 ; Dickeman, 1953; Apfel, 1984). En pratique, elle était toutefois devenue, en nombre de femmes traitées, le premier motif d’usage du DES.

31L’enquête de Herbst portait sur un nombre limité de cas révélant une corrélation statistique. Sa prise au sérieux par quelques institutions sanitaires comme le service de santé public de l’État de New York a été particulièrement rapide, mais elle est loin d’avoir été générale. La mise en évidence d’un cluster de cancers atypiques a aussi été traitée comme un hasard statistique ou la conséquence d’un tiers facteur local sans rapport avec le DES. La transformation de l’alerte en « affaire médicale » est ainsi intimement liée à la généralisation des observations. Celle-ci a été le produit d’une double dynamique.

32Durant la première phase, il s’agit de l’extension des enquêtes locales : celle de Herbst à Boston, celle du PHS de New York, celle de l’université de Chicago.

33Dans un second temps, à partir de 1972, en réponse aux sollicitations du Congrès, les NIH ont pris le relais et le National Cancer Institute s’est chargé de l’organisation d’un réseau de signalement des cas, d’analyse des données ainsi collectées ainsi que de la coordination d’enquêtes sous-traitées à des cliniciens universitaires, par exemple un suivi des mères utilisatrices du DES organisé par l’université de Chicago. Le mode d’administration de la preuve alors privilégié ne relevait plus du registre pharmacologique mais de celui de l’épidémiologie. Il s’agissait non pas de définir des doses iatrogènes mais – sur le modèle de la première publication de Herbst (1971) – de vérifier la corrélation à partir d’une enquête cas témoin dont l’enjeu était moins la puissance des grands nombres que la qualité du groupe contrôle. La rigueur méthodologique avait toutefois ses limites. Une fois reconnue l’existence de plusieurs dizaines de cas de cancer analogues, la controverse s’est déplacée vers l’interprétation du rôle exact du DES dans leur apparition avec de nombreuses incertitudes : sur la prise d’autres produits toxiques, sur l’existence d’un groupe de patientes particulièrement sensibles, sur la diversité des effets iatrogènes du DES au-delà des cancers vaginaux. L’acceptation par la grande majorité des acteurs du système de santé, y compris les compagnies pharmaceutiques, de la causalité entre prise de DES pendant la grossesse et cancers du vagin, autrement dit de l’existence d’un risque iatrogène, tient au moins autant à l’accumulation des cas qu’à la façon dont l’expertise a été organisée, c’est-à-dire à la construction politique et administrative de l’affaire.

34Deux manques ont été identifiés comme à l’origine de l’événement indésirable : défaut de contrôle du marché par les autorités administratives, et défaut d’évaluation et de spécification des bonnes pratiques par la profession, mais avec cette spécificité que le danger était venu non d’un effet secondaire mais d’un risque imprévisible, conséquence inévitable d’une prescription inutile.

35Faisant écho au traitement par la « faute », la réponse médicale a été liminaire, exclusivement centrée sur l’exclusion de l’indication grossesse sans que l’American Medical Association ou les sociétés de gynécologues ne rouvrent la discussion sur les autres prescriptions d’estrogènes. La réponse administrative a été beaucoup plus ample, débordant le registre de « l’accident », mettant en cause d’autres indications (par exemple l’utilisation du DES comme contraceptif du lendemain) et conduisant la FDA, soumise aux pressions des parlementaires et des juges, à changer une partie de ses procédures.
Entre 1971 et 1979, le DES a en effet fait l’objet – soit au Sénat soit à la Chambre – d’une dizaine de hearings, d’auditions formelles. La procédure peut être comparée aux auditions des commissions parlementaires françaises, à ceci près que :

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• les membres du Congrès disposent de moyens d’investigations réels (les administrations sont par exemple tenues de leur fournir les documents qu’ils réclament) ;
• le choix des témoins relève d’une politique de la représentation pour laquelle l’ensemble des parties intéressées, bien au-delà des professionnels, est convoqué.

La conjonction entre crise agricole et crise médicale

37Le DES était en effet massivement utilisé dans l’agriculture. Au milieu des années cinquante, un groupe de spécialistes de nutrition animale de Iowa State College dirigé par W. Burroughs mit en évidence la capacité de ce composé à accélérer la croissance des bovins (Marcus, 1986). Immédiatement breveté par l’université, le procédé connu un succès considérable : en deux ans, le nombre de bovins nourris aux préparations contenant du DES atteignait six millions. Burroughs obtint sans trop de difficulté de la FDA un permis de commercialisation pour les aliments enrichis en DES. Pour la FDA, la molécule était déjà connue comme médicament et les résultats de tests fournis par Burroughs laissaient penser que le DES était éliminé très rapidement des tissus, de sorte qu’un délai de quelques jours avant l’abattage suffirait à garantir l’absence de Distilbène dans les carcasses destinées à la consommation humaine. La transformation des utilisations agricoles du DES en problème de santé publique, avant même l’alerte médicale, est la manifestation d’une conjoncture particulière aux années soixante et soixante-dix, durant lesquelles conflits d’expertise, campagnes médiatiques et mobilisations sociales ont rythmé le développement des mouvements consommateur et écologique (Dunlap, 1981 ; Hays, 1987 ; Proctor, 1985).

38Un des événements caractéristiques de la conjonction entre environnement et santé publique qui en a résulté fut l’adoption par le Congrès de la clause dite « Delanay » (du nom du député démocrate qui en avait fait la proposition) ; c’est-à-dire d’une loi sur les additifs alimentaires spécifiant que tout composé ayant démontré son pouvoir carcinogène dans les expériences pratiquées sur les animaux de laboratoire devait être interdit des produits destinés à l’alimentation humaine (US Congress, 1958). Discutée en 1956-1957, dans un contexte marqué par les premières interrogations publiques sur les effets de l’industrialisation agricole, et en particulier sur l’emploi massif du DDT et des insecticides, la proposition fut votée à une large majorité. Au cours des auditions préalables au débat parlementaire, les représentants de la FDA jugèrent la clause Delanay « inapplicable » et s’opposèrent à son adoption. Ceux de l’industrie agroalimentaire avaient plaidé dans le même sens, voyant dans une formulation aussi stricte une menace contre l’emploi de tous les additifs alimentaires. Au cours des vingt ans qui suivirent l’adoption de cette règle, une alliance constituée des principaux producteurs d’aliments pour bétail, des nutritionnistes des collèges d’agriculture et des experts de l’industrie chimique et/ou pharmaceutique ne cessa de se mobiliser pour une modification de la loi.

39Après 1971, la convergence entre crise agricole et crise médicale a eu un rôle déterminant dans la dynamique de l’affaire du Distilbène et représente une spécificité américaine [6]. La mise en relation des deux DES a mis en évidence les points communs, à plusieurs niveaux. Le plus évident était le fait que les firmes productrices étaient les mêmes. Plus décisif pour la conduite de l’expertise, les modèles et outils de mesure des effets du DES étaient communs : les essais sur les souris furent utilisés à la fois pour mettre en évidence le composé dans les carcasses d’abattoirs et pour étudier son pouvoir carcinogène et sa toxicité en médecine humaine. Surtout, la FDA était une agence étatique en charge de l’ensemble de la régulation, depuis les systèmes d’autorisation des médicaments à usage humain au contrôle des additifs et colorants en passant par l’autorisation des produits vétérinaires. En dépit des différences de marchés, d’expertise, de disciplines ou de propriétés biologiques, il y a eu, dans l’espace public une seule crise «DES». En témoignent non seulement les articles de presse qui mentionnent presque toujours les deux problèmes, mais aussi les auditions au Congrès dont les thèmes ont officiellement alterné l’un ou l’autre type d’usage mais durant lesquelles la discussion sur les risques a toujours mêlé interventions médicales et pratiques agricoles.

40Cette synergie a conduit les parlementaires à exercer de fortes pressions sur la FDA pour qu’elle radicalise ses interventions. Jusqu’à la crise de 1971, celle-ci avait accepté sans difficulté l’utilisation du DES chez les femmes enceintes. Il s’agissait d’une indication justifiée par le consensus professionnel. Comme le disent les réponses de l’agence aux lettres de femmes s’inquiétant des risques de cancer induits par ces préparations hormonales, il s’agissait d’un composé utile (sans substitut pour cette indication), présentant – comme tous les estrogènes – des effets secondaires dus à son activité, et d’un usage accepté par « tous » les spécialistes [7].

41Fallait-il, ou non, retirer le DES du marché ? Pour les médecins (Herbst compris) la réponse était clairement non, au nom des autres indications du médicament, essentiellement le traitement du cancer de la prostate. Pour la presse et les parlementaires, la conjonction avec la crise agricole plaidait en ce sens. Lors des auditions, Edwards s’opposa au rapprochement agricole/médical au nom de la raison pharmacologique, en l’occurrence au nom des différences de dosage (entre médication et adjuvant de croissance) ainsi que de la présence normale d’estrogènes naturels dans les organismes animaux et humains, ce à des concentrations supérieures ou équivalentes à celles apportées par les prescriptions. À l’encontre de ces arguments, une partie des experts du NIH (cancérologues et épidémiologistes) – ainsi que la majorité des membres des commissions parlementaires – défendaient un autre cadre d’analyse. Ils insistaient sur les inconnus de la carcinogenèse, la difficulté ou même l’impossibilité de fixer des seuils en dessous desquels les effets adverses disparaîtraient (une seule molécule pouvant suffire à induire une mutation), sur les risques des expositions cumulées et sur la nécessité de prendre des précautions (US Congress, 1971b).

42Audition publique après audition publique, la FDA a enregistré ces pressions, laissant intacte l’AMM de 1941 mais contre-indiquant l’usage pendant la grossesse dès 1971 et n’acceptant aucune extension des usages médicaux (en 1975 l’agence restreint l’emploi du DES comme pilule du lendemain, en 1978 c’est le tour du traitement des engorgements mammaires). Parallèlement, la FDA a progressivement remis en cause son autorisation du DES agricole (en 1972, elle interdit son utilisation dans les rations et les granulés ; en 1973, les implants chez les bovins sont mis hors la loi) pour finir par retirer complètement le DES du marché vétérinaire en 1979.
Au-delà du sort du DES, les outils de la régulation administrative ont été modifiés de deux façons.
D’une part, une réforme interne du fonctionnement de la FDA a transformé les dispositifs de surveillance des effets des produits thérapeutiques une fois ceux-ci mis sur le marché. La FDA qui avait jusque-là choisi d’organiser la « pharmacovigilance » autour d’un réseau d’hôpitaux chargés d’inventorier les effets adverses des médicaments qu’ils utilisaient, adopta une approche plus globale enjoignant tout praticien à signaler (par le biais d’un nouveau formulaire) les accidents thérapeutiques et créant un bulletin d’information pour diffuser les alertes pharmacologiques auprès de l’ensemble des médecins.
D’autre part, les membres du Congrès adoptèrent en 1978 une nouvelle loi sur les médicaments. Les dispositions les plus importantes étaient de rendre accessibles au public (sous certaines conditions) les documents soumis par les industriels en appui à une demande d’AMM et de créer un centre national de pharmacologie clinique dont on pensait qu’il permettrait à la FDA de disposer de résultats d’expertise de laboratoire parallèles si ce n’est indépendants de ceux des firmes pharmaceutiques (US Congress, 1978).

Le droit fabrique l ’expertise du DES

43Une seconde spécificité de l’affaire DES aux États-Unis est la place qu’y a tenue le recours au droit. Les actions en justice ont, dès la fin des années soixante-dix, visé la compensation des dommages avec des centaines de procédures intentées par les patientes souffrant de cancer à l’encontre des firmes productrices de DES [8]. Souvent jugées collectivement, ces actions ont modi-fié la jurisprudence de plusieurs États. Certaines cours ont accepté le principe d’une responsabilité collective des entreprises et accordé des réparations même si la plaignante ne pouvait pas prouver avoir été traitée par le DES de telle ou telle marque. Les cours ont aussi joué un rôle essentiel comme lieu d’expertise, d’évaluation et – dans une certaine mesure de production – des savoirs sur les effets iatrogènes du DES. Ceci est tout particulièrement illustré par le procès administratif qui a opposé les industries de l’alimentation animale à la FDA sur la question de l’interdiction du DES agricole.

44Ce procès a pour origine la décision prise par la FDA, à l’été 1972, d’interdire les implants de DES. Les responsables de l’agence ont alors jugé qu’il était inutile de procéder à une audition des différentes parties. L’interdiction reposait sur la clause Delanay, une application désormais justifiée par la découverte des cancers humains et par l’identification de résidus de DES dans des viandes destinées à la consommation humaine par les services du département de l’agriculture (lesquels venaient d’introduire un nouveau type de détection, par chromatographie en phase gazeuse). Promulguée en 1973, la circulaire fut annulée en janvier 1974 par la cour du district de Columbia pour vice de forme dans la mesure où la détection des résidus de DES avait été effectuée avec des techniques chimiques nouvelles, non homologuées. La cour ordonna l’organisation d’un hearing contradictoire devant un juge administratif. La procédure débuta en janvier 1977, les auditions d’experts et de témoins s’échelonnant tout au long de l’année, l’arrêt final intervint en septembre 1978 [9].

45L’intérêt de cette procédure tient au fait que l’enjeu était non seulement de juger de la légalité d’une décision d’interdiction mais aussi de son caractère scientifiquement fondé. La possibilité d’appliquer la clause Delanay reposait non seulement sur l’interprétation de la jurisprudence touchant aux additifs alimentaires, mais aussi sur la démonstration de la carcinogénécité du DES, ou plutôt de ses résidus trouvés dans les viandes destinées à l’alimentation humaine. Le dispositif d’audition des experts avait ceci de remarquable qu’il organisait une authentique mise à l’épreuve des résultats de laboratoire (publiés et non) selon des normes judiciaires. En fonction de la pratique américaine, les industriels et la FDA avaient la possibilité de citer leurs propres experts ; devaient négocier en amont des séances un corpus d’articles et de documents pris en compte comme pièces à conviction ; et avaient le droit à un contre-interrogatoire de chacun des experts cités par la partie adverse, ces témoignages engageant la responsabilité légale de leurs auteurs. Le droit se trouvait ainsi organiser une véritable controverse débouchant, en séances, sur un travail de mise en contexte et parfois de déconstruction des données scientifiques et techniques.

46Dans le cas du DES, le juge a éliminé des débats toutes considérations concernant l’économie et l’utilité agricole du DES pour concentrer les questions sur les propriétés de la molécule et la démonstration du risque de carcinogenèse humaine. Ont ainsi été au centre des interrogatoires, non seulement l’enquête épidémiologique sur les pathologies dont souffraient les « filles DES» ou leurs mères mais aussi le détail des diverses méthodes de détection des dérivés du DES, l’organisation du programme de surveillance sanitaire des abattoirs, les résultats des expériences toxicologiques ou encore les conditions autorisant une inférence causale à partir de données statistiques.
Les auditions ont en conséquence accordé une très grande place aux quelques expériences pratiquées sur les souris pour révéler l’effet des faibles doses de DES, la question des relations doses/réponses et des seuils étant au cœur de l’approche toxicologique des risques privilégiée par les représentants des industriels tandis que ceux de la FDA se ralliaient au point de vue des oncologues. Le conflit sur le statut – fait ou artefact – à accorder aux courbes obtenues au début des années soixante par un certain G.H. Gass de l’université d’Illinois avec des souris d’une souche sélectionnée pour sa susceptibilité génétique aux carcinogènes a par exemple occupé de nombreuses heures (Gass, 1964). Au final, le juge estima, en un mélange de considérations techniques, politiques et administratives, que ces résultats étaient non pas des faits mais des indices, en tant que tels suffisants pour estimer – dans une démarche de précaution – que même à faibles doses le DES était carcinogène. L’arrêt rendu par le juge Davidson, en septembre 1978, légitima l’action de la FDA et confirma – même si ce n’était pas au nom de la clause Delanay – la légalité de l’interdiction du DES. Compte tenu de ses attendus et du travail d’expertise des auditions, cette décision créait une jurisprudence à la fois technique et administrative. L’opinion du juge selon laquelle les substances estrogènes synthétiques comme le DES ne peuvent pas être considérées comme équivalentes des hormones naturelles acquérait ainsi le statut de référence bien au-delà du cercle des employés de la FDA amenés à évaluer des dossiers d’AMM ; par exemple, pour les toxicologues effectuant les tests de carcinogenèse pour le compte de l’Environmental Protection Agency, ou encore pour les gynécologues prescrivant des analogues des stéroïdes naturels.

Et la France ?

47La crise française du Distilbène n’est pas analysée dans le cadre du présent article [10]. Toutefois, une mention rapide des traits qui l’opposent à la crise américaine souligne à quel point le régime de régulation par le risque n’est pas un attribut des substances mais la conséquence de cultures nationales de la régulation. En France, les gynécologues commencèrent à prescrire le DES après 1945. Produite par une demi-douzaine de firmes, la molécule n’a pour autant pas reçu beaucoup d’attention. Une demi-douzaine d’articles seulement lui sont consacrés dans la presse médicale des années 1945-1965. Ceux-ci, lorsqu’ils évoquent le pouvoir carcinogène, considèrent qu’il est indissociable de l’efficacité physiologique, du pouvoir estrogène et qu’il s’agit donc d’un effet secondaire inévitable mais contrôlable. Il est difficile de savoir dans quelle mesure l’alerte de 1971 a modifié les pratiques de prescription en France. Comme souligné plus haut, la crise a été tardive. L’« événement indésirable » a d’abord été abordé selon le registre de la « faute », sans débat public, par le biais d’une redéfinition des normes (professionnelles) de bonne pratique. En 1977, le premier signe d’un changement de perspective sur les dangers du DES apparaît avec une modification des indications répertoriées dans le Vidal qui exclut la prévention du risque de fausse couche et fait de la grossesse une contre-indication. Ce n’est qu’en 1983, après une enquête épidémiologique organisée par la MGEN auprès de ses adhérentes, que l’existence de patientes souffrant des malformations causées par le DES devient un fait médical. La crise qui suit cette alerte associe les registres de « l’accident» et du « risque» puisque ce que Le Monde qualifiait « d’erreur médicale », devient enjeu de débat public. Comme aux États-Unis, il y a création d’une association des « filles DES » et action en réparation. Les principales différences tiennent au faible rôle qu’ont eu les développements juridiques dans l’expertise du risque iatrogène à l’absence complète de lien avec les adjuvants de croissance agricole, et l’absence d’une jurisprudence engageant la responsabilité collective des industriels.