Études épidémiologiques sur l’association entre cannabis et infarctus du myocarde

9Le cannabis pourrait être impliqué dans le déclenchement d’infarctus du myocarde (Culic, 2007). La part des infarctus dont il pourrait être responsable est évaluée à 0,8 % [0,38-1,67] [4] (Nawrot et al., 2011). Une étude multicentrique américaine publiée en 2001 a évalué le rôle de l’herbe de cannabis comme facteur déclenchant de l’infarctus du myocarde en suivant un plan d’étude croisé [5] (case crossover design) (Maclure, 1991). L’étude a porté sur 3 882 cas d’infarctus du myocarde issus de 64 hôpitaux américains entre 1989 et 1996. Ces patients ont été interrogés sur leur consommation d’herbe de cannabis et sur d’autres potentiels facteurs déclenchants d’infarctus. Cent vingt-quatre personnes rapportaient avoir fumé de l’herbe de cannabis dans l’année précédant l’infarctus dont 37 personnes dans les 24 h et 9 dans l’heure. Elles déclaraient consommer au moins une fois par mois et au moins une fois par semaine pour respectivement 68 % et 41 % d’entre elles. Une heure après avoir fumé de l’herbe de cannabis, le risque estimé de déclencher un infarctus du myocarde était multiplié par 4,8, tandis qu’il diminuait rapidement et devenait non significatif au-delà de la première heure (Mittleman et al., 2001). Malgré un faible niveau de preuve (peu de cas) (Prescrire Rédaction, 2010), cette étude épidémiologique fait du cannabis un facteur potentiel de déclenchement d’infarctus du myocarde.

Revue de littérature de cas d’infarctus du myocarde rapportés au cannabis

10Une revue systématique de littérature publiée en 2013 a recensé 147 cas d’infarctus du myocarde associé au cannabis depuis les années 1960, sans que ne soient mentionnés de critères d’association explicites (Desbois et Cacoub, 2013). Il s’agissait essentiellement d’hommes (93 %), d’individus âgés de 42 ans en moyenne, et les symptômes avaient débuté dans les 24 h après la prise de cannabis pour 38 % des patients. La majorité d’entre eux étaient des fumeurs réguliers de cannabis (au moins une fois par mois) ou fumaient plus d’une fois par semaine (39 % et 44 % respectivement), et fumaient également du tabac (69 %). Certains patients avaient d’autres facteurs de risque cardio-vasculaires, tels qu’une hypertension artérielle, une obésité ou un diabète (28 %, 38 % et 6 % respectivement). Une exploration des artères coronaires était rarement disponible (21 cas) et était normale dans 38 % des cas ou montrait une thrombose dans 38 % des cas. Deux patients ont refait un infarctus du myocarde lors d’une nouvelle exposition au cannabis. Reprenant en partie certains des cas recensés ci-dessus, une revue de littérature publiée en 2016 (Bouccin et al., 2016) a également décrit des cas de syndromes coronariens aigus, survenus en majorité dans les 1 à 2 h suivant la prise de cannabis, chez des hommes jeunes, consommateurs habituels de cannabis et de tabac. Le tableau associait classiquement des douleurs thoraciques, des modifications électrocardiographiques (infarctus du myocarde avec ou sans élévation du segment ST) et une augmentation des enzymes cardiaques ou de la troponine. Le pronostic était le plus souvent favorable, même si des cas mortels ont été décrits.

Données expérimentales chez l’animal

13Selon le modèle expérimental utilisé pour explorer les effets cardio-vasculaires du cannabis (animal, substance administrée, voie d’administration, dose et état de conscience), les résultats varient. Le plus souvent, il s’agissait de THC administré par voie intraveineuse sur des animaux anesthésiés. Chez l’animal, l’administration de THC conduit habituellement à une bradycardie et une hypotension artérielle prolongée, parfois précédée d’une augmentation dose-dépendante et transitoire de la pression artérielle (Adams et al., 1976a ; Adams et al., 1976b ; Bouccin et al., 2016). Cette bradycardie est due à une diminution de la stimulation du système nerveux sympathique (Vollmer et al., 1974). Chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque est survenue chez l’animal anesthésié ou conscient, alors qu’une diminution de la pression artérielle n’a été observée que chez le chien anesthésié (Friedman et al., 1977). L’administration répétée de THC chez le rat peut provoquer une tolérance aux diminutions de fréquence cardiaque et de pression artérielle, tandis que l’augmentation transitoire de la pression artérielle persiste (Adams et al., 1976a ; Adams et al., 1976b). Chez le rat conscient, a été observée une tachycardie après l’administration d’une faible dose de THC (Osgood et Howes, 1977). Chez le singe conscient, l’administration de THC entraîne également une tachycardie et une hypotension artérielle, parfois précédée par une augmentation transitoire de la pression artérielle. Une tolérance de la tachycardie et de l’hypertension transitoire peut être observée (Fredericks et al., 1981).

14Plusieurs auteurs ont mis en évidence des changements vasculaires en réponse à l’administration de delta9-THC in vitro sur des modèles d’artères animales isolées (Franz et Frishman, 2016b). Dans certaines études, une vasoconstriction dose-dépendante a été observée suite à l’injection intra-artérielle de THC, suggérant l’activation du système nerveux sympathique (Adams et al., 1976b). Dans des études (O’Sullivan et al., 2005a ; O’Sullivan et al., 2006 ; O’Sullivan et al., 2005b) évaluant chez le rat la réponse contractile au delta9-THC de plusieurs vaisseaux (aorte, artère mésentérique supérieure (AMS) et vaisseaux de résistance mésentériques), il a été montré que le delta9-THC induit une vasodilatation de l’aorte et de l’AMS, mais facilite la vasoconstriction dans les vaisseaux de résistance mésentériques. De plus, les auteurs ont montré que l’effet du delta9-THC dépend du mécanisme vasculaire prédominant dans un vaisseau donné. Ainsi, le THC semble provoquer des modifications vasculaires, temps-dépendantes et hétérogènes selon les types d’artères, bien que l’effet le plus souvent observé soit une vasodilatation (O’Sullivan et al., 2005a ; O’Sullivan et al., 2006 ; O’Sullivan et al., 2005b).

À faibles doses

17À de faibles doses, le THC produit une augmentation de l’activité sympathique et une diminution de l’activité parasympathique, conduisant à une tachycardie et une augmentation du débit cardiaque. La tachycardie peut être responsable de palpitations ou d’une réduction de la tolérance à l’effort chez les sujets coronariens (Aronow et Cassidy, 1974). De manière aiguë, l’usage de THC conduit à une augmentation de la fréquence cardiaque et à une augmentation modérée de la pression artérielle (particulièrement en position couchée). La réponse à la tachycardie et une augmentation des concentrations de catécholamines peuvent entraîner des troubles du rythme cardiaque, et une augmentation de la demande du myocarde en oxygène (Aryana et al., 2007 ; Jones, 2002). Le THC provoque une augmentation du taux de carboxyhémoglobine [6] (plus élevée que pour le tabac), diminuant la capacité de transport de l’oxygène, créant un décalage entre l’augmentation de la demande en oxygène d’une part et la diminution de l’approvisionnement en oxygène au myocarde d’autre part (Lindsay et al., 2005). De plus, le THC induit une diminution des résistances vasculaires périphériques, pouvant entraîner une hypotension orthostatique [7] (Frost et al., 2013).

À plus fortes doses/doses répétées : un effet de tolérance ?

18Un usage répété ou une consommation à de plus fortes doses peut aboutir à une tolérance des effets hémodynamiques aigus du cannabis précédemment décrits. Dans ce cas, le THC induit une augmentation de l’activité parasympathique, responsable d’une diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, qui pourrait conduire à une diminution de la perfusion coronaire puis à une ischémie myocardique, et à la disparition de l’hypotension orthostatique (Hiley et Ford, 2004 ; Jones, 2002). Mais cette tolérance et l’efficacité des effets hémodynamiques dépendent de la quantité administrée, de la fréquence d’administration ou de l’exposition passée ou récente au cannabis.

Autres mécanismes suggérés

19D’autre part, la production de gaz oxydant lors de la consommation de cannabis [8] fumé (par augmentation du stress cellulaire oxydatif et activation des plaquettes) induit une réponse inflammatoire au niveau de la paroi artérielle (Dahdouh et al., 2012) qui pourrait être responsable de la formation d’un thrombus (caillot sanguin) conduisant à l’ischémie myocardique (Aryana et al., 2007 ; Pratap et Korniyenko, 2012). Devant la présence de complications cardiaques chez de jeunes usagers présentant des artères coronaires saines, il a également été suggéré des anomalies de la microcirculation coronaire résultant d’une diminution réversible du flux sanguin coronaire (Hartung et al., 2014b) ainsi qu’un mécanisme de vasospasme coronaire (Franz et Frishman, 2016a). De plus, l’effet analgésique du THC pouvant masquer la douleur thoracique, cela pourrait entraîner un possible retard au diagnostic d’un infarctus du myocarde (Frost et al., 2013).

20Ainsi, si les effets cardio-vasculaires du cannabis sont surtout présents et ont potentiellement plus de conséquences pour les personnes plus âgées et/ou avec des maladies cardiaques ou neuro-vasculaires sous-jacentes, le risque existe également pour les personnes plus jeunes sans terrain cardio-vasculaire (Jones, 2002).

Absence de mise en évidence d’une relation dose-effet dans la survenue des complications cardio-vasculaires

21Le cannabis n’est pas considéré comme responsable de surdose au sens pharmacologique du terme [9], comme peuvent l’être les opiacés. Bien que les cas décrits concernent essentiellement des consommateurs chroniques et/ou de grande quantité de cannabis, il n’a pas été mis en évidence de relation dose-effet concernant les complications cardio-vasculaires et neuro-vasculaires survenues dans un contexte de consommation de cannabis. De plus, la dose potentiellement létale de cannabis pour l’être humain n’est pas connue, et serait impossible à atteindre en supposant qu’elle soit identique à celle des animaux [10] (Giroud et al., 2008).

22Cependant, pour les effets cardio-vasculaires observés expérimentalement (sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle), une relation dose-dépendante a été montrée. En effet, la tachycardie et l’augmentation initiale de la pression artérielle dépendent de la concentration et sont détectables à partir d’une dose de THC de 5 µg/kg de poids corporel. L’effet est le plus souvent transitoire (3 h) mais, en cas d’exposition à une dose de 300 µg/kg de poids corporel, peut se prolonger au-delà de 12 h (Bouccin et al., 2016).

Études épidémiologiques sur l’association entre cannabis et AVC

24Les premiers cas d’AVC en relation avec une prise de cannabis ont été rapportés dans la littérature au début des années 1990. Malgré un nombre de cas décrits croissant, il existe peu d’études épidémiologiques sur la relation entre AVC et cannabis, et la causalité n’est pas encore démontrée.

25Une enquête transversale américaine portant sur les admissions hospitalières de jeunes adultes entre 18 et 44 ans entre 2000 et 2003 a montré que l’exposition au cannabis (détectée à partir des codes CIM9) augmentait le risque d’AVC ischémique de 76 %, même après ajustement sur la consommation d’alcool et de tabac (OR : 1,76 [1,15-2,71]) (Westover et al., 2007).

26Une étude prospective de cas-témoins néo-zélandais publiée en 2013 a montré que l’usage de cannabis était associé à une augmentation de risque d’AVC ischémique ou d’accident ischémique transitoire (OR : 2,30 [1,08-5,05]), mais cette augmentation n’était plus significative après ajustement sur l’usage associé de tabac (OR : 1,56 [0,71-3,7]). Cette étude portait sur 160 cas (de 18 à 55 ans) et témoins dont l’analyse d’urine à la recherche de cannabis était positive pour 35 et 13 patients respectivement (Barber et al., 2013). Cependant, le type de cannabis consommé et la fréquence d’usage n’étaient pas précisés, et les résultats n’ont pas été ajustés sur la prise d’autres substances dont l’alcool ou d’autres drogues illicites.

27Une étude prospective française publiée en 2011 a décrit 48 patients de moins de 45 ans hospitalisés entre 2005 et 2007 pour AVC ischémique, dont 13 présentaient des analyses d’urines positives au cannabis et pas aux autres drogues. Dix de ces 13 patients présentaient à l’imagerie une sténose intracrânienne multifocale (MIS), réversible totalement ou partiellement dans les 3-6 mois pour les 6 patients qui avaient arrêté de consommer du cannabis. Tous les patients avaient commencé à fumer du cannabis de manière régulière plusieurs mois ou années avant l’AVC, et avaient consommé une grande quantité de cannabis quelques jours avant l’AVC (et la moitié une grande quantité d’alcool). L’association entre cannabis et MIS était très significative (un seul patient non-usager de cannabis présentait une MIS) et aucun autre facteur n’était apparu indépendamment associé aux MIS (Wolff et al., 2011). Si la prise en compte du tabac n’apparaît pas clairement dans l’article, ces lésions de MIS décrites seraient spécifiques de la consommation chronique de cannabis (mais pourraient être aggravées par l’alcool), puisqu’elles n’apparaissent pas chez des personnes consommant uniquement du tabac et que les lésions d’athérosclérose provoquées par le tabac ne sont pas réversibles (Wolff et al., 2013b).

28Une étude épidémiologique française a comparé les caractéristiques de 344 patients de moins de 45 ans hospitalisés pour AVC ischémique entre 2005 et 2014, usagers (n = 58) ou non de cannabis (Wolff et al., 2015c). Les usagers de cannabis étaient plus jeunes, plus souvent des hommes, plus fréquemment exposés à d’autres facteurs de risque tels que l’alcool et le tabac, et la cause de l’AVC était plus souvent une sténose artérielle intracrânienne et à un moindre degré cardio-embolique. L’ensemble des patients a eu un pronostic favorable, mais 18 % d’entre eux ont eu des séquelles invalidantes et 5 sont décédés (dont 2 usagers de cannabis).

Revues de la littérature de cas d’AVC rapportés au cannabis

29Des revues systématiques de littérature qui se recoupent en partie ont été publiées entre 2007 et 2015 (Desbois et al., 2013 ; Hackam, 2015 ; Wolff et al., 2013a) et portaient sur 101 patients hospitalisés pour AVC au total. Il s’agissait essentiellement d’hommes, d’âge moyen entre 32 et 35 ans et d’AVC ischémiques (un AVC hémorragique). La majorité des cas décrits étaient isolés ou comportant au plus 3 cas et seulement 3 séries de cas étaient présentées (Ducros et al., 2007 ; Singh et al., 2012 ; Wolff et al., 2011). La robustesse de la relation entre la survenue d’un AVC et l’exposition au cannabis était évaluée par la présence de certains critères, suggérant un lien causal, principalement l’existence d’une relation temporelle entre l’occurrence ou la récurrence de l’AVC et l’usage de cannabis, qui était fréquemment retrouvée. En effet, la plupart des cas d’AVC rapportaient un début des symptômes dans la journée (81 % des cas (Hackam, 2015)) voire dans la demi-heure suivant la consommation de cannabis (77 % des cas (Desbois et al., 2013)). De plus, le plus souvent (70 %) les explorations effectuées étaient suffisantes pour exclure d’autres causes d’AVC (Hackam 2015). Certains patients ont fait un nouvel AVC suite à une exposition ultérieure au cannabis (entre 10 % (Desbois et al., 2013) et 22 % des patients (Hackam, 2015)). Une proportion importante de patients avait d’autres facteurs de risques d’AVC : facteurs de risques cardio-vasculaires hors tabac (8 % des cas (Desbois et al., 2013)), consommation d’autres substances, notamment le tabac (34 % des cas (Hackam 2015)), l’alcool (entre 11 % (Hackam, 2015) et 32 % des cas (Desbois et al., 2013)) et d’autres substances illicites (ecstasy 3 % et cocaïne 7 % (Desbois et al., 2013)). Cependant, les résultats d’analyses toxicologiques n’étaient pas systématiquement disponibles (dans 25 % des cas (Hackam, 2015)). Lorsqu’il était précisé, le type de cannabis fumé était essentiellement de l’herbe, mais aussi de la résine de cannabis (Bargoin 2013 ; Giray et al., ; Mateo et al., 2005 ; Wolff et al., 2011) (pour des cas décrits en France, en Espagne et en Turquie). Lorsque la fréquence d’usage était précisée, il s’agissait presque exclusivement d’usagers chroniques de cannabis (exceptés quelques cas d’abus aigus occasionnels), ayant parfois eu, avant la survenue des symptômes, une consommation inhabituellement importante de cannabis accompagnée ou non d’alcool (Desbois et al., 2013 ; Wolff et al., 2013a). L’imagerie vasculaire était normale dans 26 % des cas et 50 % des patients pour lesquels elle était anormale présentait une sténose intracrânienne multifocale, 23 % une sténose monofocale ou une occlusion et 43 % présentait un syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible [11] (Desbois et al., 2013 ; Ducros et al., 2007 ; Wolff et al., 2011 ; Wolff et al., 2013b). Cinq pour cent des 59 patients recensés par Wolff sont décédés, mais la durée de suivi était différente selon les cas (Wolff et al., 2013a).

30Les cas d’AVC en relation avec le cannabis rapportés étaient quasi exclusivement des AVC ischémiques. Seuls quelques cas d’AVC hémorragiques (hémorragie intracérébrale (Ince et al., 2015 ; Renard et Gaillard 2008) ou d’hémorragie méningée (Rumalla et al., 2015)) étaient décrits, associés ou non à un AVC ischémique. Une étude épidémiologique américaine publiée en 2015, rétrospective et transversale, a étudié l’association entre l’usage d’herbe de cannabis et les hémorragies méningées par rupture d’anévrysme à partir d’une cohorte du Nationalwide Impatient Sample (Rumalla et al., 2015). Après ajustement sur les autres facteurs de risques (dont le tabac et la cocaïne), l’usage de cannabis était associé à une augmentation de 18 % du risque d’être hospitalisé pour une hémorragie méningée par rupture d’anévrysme (OR : 1,18 [1,12-1,24]).

Mécanismes physiopathologiques suggérés

33Divers mécanismes ont été évoqués, isolés ou associés tels que l’hypotension orthostatique (avec une altération de l’autorégulation du flux sanguin cérébral entraînant une augmentation insuffisante du débit sanguin cérébral en réponse à la baisse de la pression artérielle et de la perfusion cérébrale) (Mathew et al., 2003), une augmentation des résistances vasculaires cérébrales (Herning et al., 2005), des variations de tension artérielle, un vasospasme [12], une embolie d’origine cardiaque sur une fibrillation auriculaire ou d’autres troubles du rythme cardiaque (Barbieux et al., 2012), une vascularite (des cas d’artérites cannabiques des membres inférieurs ont été décrits (Arveiller, 2006 ; Bouccin et al., 2016 ; Karila et al., 2004), la formation d’un thrombus sur des artères cérébrales saines favorisée par le cannabis par agrégation des plaquettes (Caldicott et al., 2005 ; Duchene et al., 2010), voire une prédisposition génétique (Deplanque, 2005).

Des sténoses artérielles multifocales intracrâniennes

34Comme évoquées précédemment, des sténoses artérielles intracrâniennes multifocales (MIS) prolongées et réversibles à l’arrêt du cannabis ont été observées en imagerie cérébrale (Wolff et al., 2011). Selon Wolff, il pourrait s’agir d’une vasculopathie induite par le cannabis (Wolff et al., 2013a), qui pourrait être due aux effets vasoactifs du cannabis entraînant une altération de l’autorégulation du flux sanguin cérébral ou d’origine immunologique. Une étude prospective française sur une cohorte de 159 patients de 18 à 45 ans hospitalisés pour AVC ischémique rapportait 14 sur 21 cas de MIS ayant régressé complètement après 3 à 6 mois dont le facteur précipitant retrouvé était la résine de cannabis (Wolff et al., 2015a).

35Les MIS constitueraient une variante du syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible, dont l’AVC (ischémique ou hémorragique) est la principale complication (Ducros et al., 2007). Si la physiopathologie exacte du SVCR n’est pas connue, l’hypothèse communément admise serait un dérèglement aigu et transitoire du tonus des artères cérébrales avec apparition de zones de constriction et de dilatation segmentaires. Ce dérèglement peut être spontané, mais il est parfois secondaire, le plus souvent à des substances vasoactives, sympathomimétiques et sérotoninergiques (Ducros 2010). Une étude prospective française (Ducros et al., 2007) a montré que sur 62 patients atteints d’un SVCR, 60 % avaient été exposés à une substance vasoactive, dont 20 patients au cannabis [13].

Au niveau biologique : une altération mitochondriale ?

36Au niveau biologique, le THC induirait une altération de la chaîne respiratoire mitochondriale et augmenterait le stress oxydatif des cellules, selon une étude animale avec injection de THC in vitro (Wolff et al., 2015b). Par ailleurs, selon une étude portant sur 18 usagers et 24 témoins, l’abus chronique d’herbe serait associé à une augmentation significative des niveaux d’apolipoprotéine C III dans le sérum, protéine connue comme facteur de risque cardio-vasculaire ayant un rôle dans l’altération de la chaîne respiratoire mitochondriale (Jayanthi et al., 2010). L’ensemble de ces mécanismes suggère que l’abus chronique de cannabis pourrait conduire à l’altération des fonctions mitochondriales et du métabolisme énergétique des cellules, déjà connue comme pouvant être à l’origine des AVC et des infarctus du myocarde.

37Ainsi, ces mécanismes pour l’instant encore au stade d’hypothèses pourraient expliquer les complications cardio-vasculaires et neuro-vasculaires du cannabis, dont la survenue dépend également de la fréquence d’usage et du terrain.