1La mortalité des personnes atteintes de pathologie mentale est 2 à 3 fois plus élevée que celle de la population générale, en raison principalement des comorbidités associées parmi lesquelles les maladies cardio-vasculaires arrivent en tête [7]. Par ailleurs, il existe chez les patients schizophrènes une surmortalité importante, avec une espérance de vie écourtée de 25 ans en moyenne par rapport à la population générale [23].

2L’avènement des neuroleptiques en 1952 a transformé la vie des patients atteints de pathologie mentale, mais ces neuroleptiques classiques avaient des effets secondaires importants, notamment sur le plan neurologique. Depuis plus d’une douzaine d’années, l’introduction des antipsychotiques atypiques ou de seconde génération a été largement promue en raison de leur efficacité clinique et des effets secondaires moins importants que ceux des neuroleptiques classiques, notamment sur le plan des effets extra-pyramidaux. Mais de très nombreuses publications font état de l’association de leur emploi avec la survenue d’anomalies métaboliques incluant l’obésité, le diabète, la dyslipidémie et le syndrome métabolique [4, 10, 13, 23,25].

1 – Les comorbitiés

3Les maladies cardio-vasculaires s’inscrivent pour leur immense majorité dans le cadre des facteurs de risque primaires et modifiables, tels que l’obésité, le tabagisme, le diabète, l’hypertension artérielle, les anomalies lipidiques, mais également le mode de vie, une hygiène alimentaire défectueuse, le défaut d’exercice alimentaire, la sédentarité, mais aussi de facteurs de risque non modifiables : l’âge, le sexe, les antécédents familiaux et personnels (tableau 1).

4Ainsi l’étude CATIE a mis en évidence sur 689 patients schizophrènes un taux de tabagisme deux fois plus élevé chez ces patients que dans le groupe contrôle (68 % contre 35 %). La prévalence du diabète se situait à 13 % contre 3 % dans le groupe contrôle. La proportion d’hypertendus (27 %) était aussi élevée par rapport au groupe contrôle (17 %) [15]. Différentes études ont montré également que les troubles affectifs étaient liés à un risque accru de diabète, de surpoids et d’obésité. Malgré le potentiel de modifications de ces facteurs de risque et leur prévalence élevée, la gestion de ces facteurs ne semble pas cohérente. Ainsi 88 % des patients dyslipidémiques de l’étude CATIE n’avaient pas reçu de traitement adéquat. Il en est de même pour 68 % de patients hypertendus et pour 38 % des patients diabétiques. Une vaste étude prospective portant sur plus de 2 400 patients schizophrènes menée par De Hert et al retrouve les mêmes constatations [11].

Tableau 1

Facteurs de risque modifiable Schizophrénie Troubles Bipolaires Prévalence estimée (%) RR par rapportà la population générale Prévalence estimée (%) RR par rapportà la population générale Surcharge pondérale 45-55 1,5-2 21-49 1-2 Diabète 10-15 2 8-17 1,5-2 Dyslipidémie 25-69 < 5 23-38 <3 Syndrome métabolique 37-63 2-3 30-49 1,5-2 Hypertension 19-58 2-3 35-61 2-3 Tabagisme 50-80 2-3 54-68 2-3

Prévalence et risque relatif (RR) des facteurs de risque modifiable chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaires en comparaison avec la population générale [9, 12]

2 – Surcharge pondérale

5Les antipsychotiques induisent un gain pondéral variable selon le médicament utilisé. Allison et al ont montré qu’après 10 semaines de traitement, la clozapine augmente le poids de 4,4 kg, l’olanzapine de 4,15 kg, la risperidone de 2,10 kg et la quetapine de 3 kg. La prise pondérale sous aripiprazole était la plus modeste. Thakore et al en 2002 [30] et Ryan et al en 2003 [26] ont démontré que la répartition des graisses était essentiellement abdominale. Ryan et al. [26] ont suivi pendant 6 mois, 16 patients nouvellement traités par olanzapine et risperidone : ces patients ont développé surtout de la graisse abdominale visible à la tomographie par rapport au groupe contrôle, respectivement 116 ± 20 vs 38 ± 5 cm² et avaient une cortisolémie plus élevée 360 ± 49 vs 192 ± 19 nmol/L, l’hyperphagie et le développement de l’obésité. Une autre hypothèse est l’augmentation de la ghréline pouvant expliquer la prise pondérale. Enfin d’autres auteurs retrouvent l’hypercortisolémie à l’origine de la prise de poids [27].

3 – Le diabète

6La prévalence plus élevée de diabète était déjà connue avant l’utilisation des psychotropes. Ainsi la schizophrénie a été considérée comme responsable de l’apparition du diabète, lié aux facteurs de risque primaires : surcharge pondérale, sédentarité, mauvaise hygiène alimentaire associée aux facteurs familiaux de diabète et de faible poids de naissance.

7Des études plus récentes suggèrent cependant que la prise concomitante d’antipsychotiques atypiques augmente la prévalence de l’hyperglycémie. Mukherjee et al. [22], en 1996 ont constaté une prévalence globale de diabète sous neuroleptiques de 15 % contre 3 % dans une population contrôle. D’autres études comme celle de Cohen et al. [8], en 2006, ont montré que sur 200 patients schizophrènes ou atteints de troubles schizo-affectifs, 14,5 % des patients sous neuroleptiques ont présenté un diabète contre 1,5 % dans la population contrôle non traitée. Une autre étude, réalisée chez 82 patients schizophrènes suivis en ambulatoire et traités par clozapine, Henderson et al. [17], objectivent un diabète chez 37 % des patients au cours des cinq années de suivi.

8Le diabète induit par les psychotropes a été attribué à deux facteurs principaux, le mécanisme d’action reste à préciser, ce d’autant plus que le risque est différent en fonction de l’antipsychotique utilisé avec, par ordre décroissant de fréquence, la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et l’aripiprazole.

9On évoque surtout l’insulinorésistance liée à la prise pondérale induite par les antipsychotiques atypiques induisant une augmentation générale du tissu adipeux abdominal ce qui conduit à une diminution de la sensibilité à l’insuline et/ou une insulinodéficience. Cette dernière hypothèse est fondée sur l’observation des cas d’acidocétose et/ou de pancréatites aiguës précoces sous antipsychotiques. Des expériences plus fondamentales réalisées in vitro par Johnson et son équipe montrent une insulinodéficience par inhibition du fonctionnement des cellules bêta par la clozapine et l’olanzapine qui ont un effet antimuscarinique direct sur des cellules bêta de rats. Par ailleurs il faut souligner que la majorité des études incluait des patients hétérogènes en termes d’anthropométrie. Ils avaient soit une surcharge pondérale (IMC 25-29 kg/m²) soit une obésité (IMC > 30 kg/m²), puisqu’une insulinorésistance et/ou une altération du métabolisme glucidique pouvaient de développer indépendamment de la prise d’antipsychotiques.

4 – Le syndrome métabolique

10Ce syndrome associe des anomalies clinicométaboliques avec l’obésité abdominale, l’hypertension artérielle, des anomalies lipidiques et glucidiques. C’est un ensemble de perturbations cliniques et biologiques très facile à diagnostiquer dans la pratique quotidienne, dont l’intérêt principal est de repérer des individus à risque majoré de développer des complications métaboliques et cardiovasculaires.

11Les publications font état d’une prévalence autour de ce syndrome, entre 28 et 60 % en cas de schizophrénie et de 30 % en cas de troubles bipolaires [26, 27]. Dans les troubles de l’humeur, la prévalence du diabète et de l’obésité est 1,5 à 2 fois plus importante qu’en population générale et la dépression est un facteur de risque cardiovasculaire reconnu.

12Plusieurs organisations ont défini le critère diagnostique de ce syndrome (OMS, ADA-APA, etc.). On retiendra la définition de L’International Diabetes Federation qui prend en compte les spécificités ethniques [19] :

13L’obésité abdominale, critère obligatoire, est définie pour une population européenne, maghrébine, africaine par un tour de taille supérieur ou égal à 94 cm chez l’homme et supérieur ou égal à 80 cm chez la femme. À ce critère s’ajoutent au moins deux autres critères parmi les quatre suivants : des valeurs tensionnelles supérieures ou égales à 130 mm Hg pour la pression artérielle systolique et supérieures ou égales à 85 mm Hg pour la pression artérielle diastolique, ou un traitement spécifique en cours d’une hypertension déjà diagnostiquée ; une hypertriglycéridémie supérieure ou égale à 1,50 g/l, ou un traitement spécifique en cours ; un HDL cholestérol : inférieur à 0,40 g/l chez l’homme, inférieur à 0,50 g/l chez la femme, ou un traitement spécifique en cours ; une glycémie à jeun : supérieure ou égale à 1 g/l, ou un traitement spécifique en cours d’un diabète de type 2 déjà diagnostiqué.

14Récemment la validité du syndrome métabolique en tant qu’instrument de détection des patients à risque de développer un diabète de type 2 ou de décéder des suites de maladie cardiovasculaire est de plus en plus admise [20]. Il serait même un outil de prévision de l’apparition d’atteintes coronariennes d’efficacité supérieure au diabète de type 2, puisque selon les dernières données la prévalence des maladies coronariennes serait de manière significative plus importante chez les patients non diabétiques remplissant les critères de syndrome métabolique (13,9 %) que chez les patients diabétiques ne remplissant pas ces critères (7,5 %) [1]. Dans l’étude CATIE, concernant 1 231 patients schizophrènes, la prévalence du syndrome métabolique était de 35,8 % [20]. Par ordre de comparaison, cette même prévalence est de 23,7 % dans la population américaine [14].

5 – Problème actuel

15En raison de l’association entre obésité, diabète, dyslipidémie et maladies cardiovasculaires, il est légitime de s’interroger sur les relations entre la prescription des antipsychotiques et la survenue de ces facteurs de risque cardiovasculaire, d’autant plus que les addictions, les facteurs de risque primaires observés dans la pathologie mentale constituent en eux-mêmes des facteurs de risque cardiovasculaires importants. Il convient de souligner que la multiplicité des traitements antipsychotiques utilisés chez les patients rend délicate l’individualisation de risques spécifiquement associés à une molécule. Cependant, certains antipsychotiques sont plus volontiers associés à la survenue de complications métaboliques (tableau 2) [4,10].

6 – Gestion des risques métaboliques et cardiovasculaires

16Des recommandations ont été publiées pour la prise en charge et le suivi des patients traités par antipsychotiques au regard des anomalies métaboliques. Une publication récente portant sur les données de 109 451 patients (la cohorte de référence : n = 203 527) a étudié les recommandations et les avertissements de la Food and Drug Administration sur la gestion du risque cardiovasculaire chez les patients sous traitement de neuroleptiques atypiques [21]. Malgré ces recommandations, la fréquence des contrôles de glycémie et des lipides est restée faible (glycémie : 27 %, lipides : 10 %), et sans augmentation significative. Dans l’ensemble, les recommandations des grandes sociétés savantes n’ont guère entraîné de modifications du comportement clinique. Aujourd’hui encore, et pour de multiples raisons, il est bien rare que les patients atteints de pathologie mentale fassent l’objet d’un examen des facteurs de risque cardiovasculaire et d’un traitement adéquat. Il est donc important de dépister les facteurs de risque dès le premier examen du patient, avant de débuter le traitement médicamenteux.

Tableau 2

MOLECULES RISQUE DE SYNDROME METABOLIQUE Chlorpromazine Elevé (données limitées) Clozapine Elevé Olanzapine Elevé Quetapine Modéré Amisulpride Moyen Iloperidone Moyen Paliperidone Moyen Risperidone Moyen Sertindole Moyen Aripiprazole Faible Asenapine Faible (données limitées) Halopéridol Faible Lurasidone Faible (données limitées) Perphenazine Faible Ziprasidone Faible

17La gestion des risques vise surtout à : dépister les patients à risque métabolique et cardiovasculaire ; évaluer les patients à risque ; assurer le suivi [28].

7 – Le suivi

26Plusieurs sociétés savantes ont publié des recommandations à l’initiation du traitement par antipsychotiques, d’un suivi rapproché pour détecter les complications métaboliques et cardiovasculaires [4, 13, 24,25]. Un groupe d’experts français a proposé un tableau de recommandations pour les mesures des paramètres cliniques et biologiques [28, 29] (tableau 3).

Tableau 3

T0 Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Trimestrielle Annuelle Histoire personnelle/ familiale X X Poids et IMC X X X X X Périmètre abdominal X X X Glycémie à jeun X X X Évaluation d’une anomalie lipidique X X X Pression artérielle X X X ECG* X X X

(la fréquence des intervalles peut être rapprochée en fonction des données cliniques)^*
* Un ECG de base est fortement recommandé et le contrôle dépend des facteurs primaires de risque cardiovasculaire

27Il est important de rechercher tout au long du suivi les anomalies métaboliques, en particulier dans les six semaines suivant l’instauration du traitement.

8 – Gestion des complications métaboliques

28Le tableau 4 présente un des facteurs prédictifs favorisant la prise de poids, et il faudrait tenir compte dans le choix du traitement.

Tableau 4

Facteurs cliniques Facteurs démographiques Choix du psychotrope Âge plutôt jeune Premier épisode psychotique IMC initial faible Cycle lent Surcharge pondérale dans les antécédents personnelles/familiaux Traits psychotiques Groupe ethnique non blancs Tendance à exagérer la consommation alimentaire en situation de stress Consommation de drogues : cannabis

Facteurs prédictifs pouvant aboutir à une surcharge pondérale [10]

29C’est pourquoi certaines sociétés savantes ont émis des recommandations de contrôler les facteurs de risques primaires et de contrôler les valeurs de la glycémie et des anomalies lipidiques chez tous les patients avant la mise sous traitement de psychotropes.

30En cas de prise de poids, celle-ci doit être prévenue et justifie la mise en place de recommandations sur le mode de vie : alimentation, activité physique. Il conviendra ainsi de recommander la consommation régulière de fruits et légumes, d’éviter les boissons sucrées, de pratiquer un exercice physique au moins 15 minutes par jour, et dans l’idéal 30 minutes. On peut s’aider des conseils de diététiciennes pour favoriser un équilibre alimentaire. Une méta-analyse comprenant 482 patients sous neuroleptiques a montré qu’une modification de style de vie permettait d’attendre de bons résultats concernant la perte de poids [2].

31En cas de diabète ou de dyslipidémie, une prise en charge sur le plan hygiéno-diététique : l’activité physique et les recommandations nutritionnelles sont toujours indispensables. Le recours à un avis spécialisé est recommandé pour une stratégie thérapeutique [28, 29].

32En cas d’hypertension artérielle, la décision du traitement va dépendre de la présence ou non des facteurs de risque cardiovasculaire associés. Il faut avoir à l’esprit que l’association du diabète à une HTA majore le risque cardiovasculaire. Les mesures hygiénodiététiques sont recommandées et l’avis d’un spécialiste s’avère nécessaire [28].

33Il est évident qu’il faut encourager les patients fumeurs à cesser de fumer. Si les patients y consentent, il faut réfléchir à la gestion active du sevrage tabagique (programme d’arrêt tabagique avec entraînement comportemental, palliatifs nicotiniques ou prescription médicamenteuse).

34Pour prévenir les complications métaboliques et cardiovasculaires, il faut prendre en considération le choix du traitement psychotrope. Dans les traitements, il faut être attentif aux différents profils d’effets indésirables et aux effets sur le plan des facteurs de risque métaboliques comme la surcharge pondérale, le diabète et les anomalies lipidiques. Cela est d’autant plus important chez les patients présentant déjà au préalable une surcharge pondérale, un diabète ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.

9 – Conclusion

35Les patients souffrant de pathologie mentale ont des taux importants d’anomalies métaboliques et un accès souvent limité aux soins médicaux généraux. Dans un nombre de cas le psychiatre est souvent l’unique interlocuteur médical, c’est alors à lui qu’incombe de bien évaluer ces risques et de suivre les effets secondaires du traitement psychotrope. La meilleure approche semble combiner plusieurs facteurs :

• Une évaluation précoce pour pouvoir dépister d’éventuels facteurs de risque d’anomalies métaboliques. Par la suite ces facteurs doivent être régulièrement réévalués.
• Le choix et l’éventuelle adaptation du traitement antipsychotique doivent prendre en considération les risques liés à chaque molécule en fonction du patient. L’évaluation de la balance bénéfice-risque doit se faire au sein d’une collaboration étroite entre psychiatre et somaticien, toujours au cas par cas.
• Un effort de modulation de ces facteurs de risque par harmonisation des habitudes de vie semble pouvoir apporter des bénéfices.