Le désir visible de la papauté de jouer un rôle dirigeant au sein de la chrétienté occidentale et l’acharnement maladif d’Innocent IV contre Frédéric II et sa descendance influèrent sur le destin du Premier Reich. Au moment de la mort de Frédéric II, Conrad IV, le fils qu’il avait eu de sa seconde épouse Yolande de Brienne, héritière de Jérusalem, n’avait que 22 ans. Il se trouvait à Augsbourg lorsqu’il apprit la nouvelle. En Allemagne, il avait dû lutter contre les antirois Henri Raspe (1246-1247), puis Guillaume de Hollande (1248-1256) à qui en 1246 la diplomatie pontificale avait fait épouser Elisabeth, fille du Welf Otton IV de Brunswick, l’adversaire de toujours des Hohenstaufen.
Aussitôt informé de la mort de son père, Conrad IV décida de partir pour l’Italie afin d’y récupérer l’héritage sicilien qu’administrait provisoirement son demi-frère Manfred. Avant de quitter l’Allemagne, il confia la gestion des affaires allemandes à son beau-père Otton de Bavière. L’arrivée de Conrad en Italie provoqua une forte réaction du pape qui chercha à regrouper des opposants au nouveau souverain, mais avec un succès fort limité. Ce fut la Sicile, où Conrad était arrivé au début de 1252, qui constitua l’enjeu principal du conflit entre Innocent IV et Conrad IV.
La mort de Conrad IV le 21 mai 1254 ranima le problème de la succession. En Sicile, Manfred se proclama régent au nom de Conradin, le fils de Conrad né en Bavière deux ans plus tôt, dont il confia la garde et l’éducation à Eberhard de Waldburg, évêque de Constance, et à Hermann de Kyburg, abbé de Saint-Gall…