1 D’après les communications de Diana Luftner (Allemagne), Olivier Tredan (France), Pierfranco Conte (Italie) et Icro Meattini (Italie) – Congrès ESMO 2022.

2 Quinze à 20 % des cancers du sein présentent une surexpression de HER2 [1]. Ce récepteur est impliqué dans la prolifération des cellules malignes. Les tumeurs dans lesquelles est observée une amplification du gène ERBB2, qui code cette protéine, étaient « historiquement » agressives et de mauvais pronostic [2]. Au cours de la dernière décennie, le devenir de ces patientes a été profondément modifié par de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant HER2. Le trastuzumab a ainsi permis de réduire la mortalité des patientes d’environ 30 % en situation adjuvante [3]. Néanmoins, comme la plupart des traitements, la survenue d’une résistance vient réduire leur efficacité. En outre, ces cancers présentent une agressivité marquée par un fort tropisme cérébral. Ainsi, au stade métastatique, 50 % des cancers du sein avec surexpression d’HER2 développent des localisations secondaires cérébrales au cours de leur évolution [4]. Ces sujets étant majoritairement exclus des essais cliniques, peu de données sont disponibles sur cette population. Cependant, des données très récentes permettent de modifier substantiellement les algorithmes de prise en charge thérapeutique de ces patientes.

3 Lors du congrès européen de l’European Society of Medical Oncology (ESMO) 2022, l’occasion a été donnée de discuter des dernières avancées thérapeutiques dans cette population, de leurs implications et de leur intégration en pratique clinique.

Quelles avancées dans le cancer du sein métastatique avec surexpression d’HER2 ?

4 Le traitement de 1^re ligne métastatique des cancers du sein avec surexpression d’HER2, en absence de contre-indications, repose sur l’association d’un taxane, du trastuzumab et du pertuzumab, la prescription des deux anticorps étant maintenue en traitement d’entretien jusqu’à progression. Ils constituent également le standard de 1^re ligne en cas de contre-indication à la chimiothérapie. En cas de progression, le T-DM1 (trastuzumab emtansine), anticorps conjugué combinant un agent cytotoxique, le DM1 (dérivé de la maytansine), au trastuzumab, était jusque-là le standard. Deux études récentes sont venues remettre en cause ce schéma thérapeutique et ainsi offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques à ces patientes.

5 Tout d’abord, l’essai DESTINY-Breast03 [5], essai de phase III randomisé présenté à l’ESMO en 2021, a montré un bénéfice, en survie sans progression (SSP), du trastuzumab-déruxtécan (T-DXd) par rapport au standard en place au moment de l’essai, le T-DM1 en 2^e ligne métastatique chez les patientes surexprimant HER2 (figure 1). Le trastuzumab-déruxtécan est également un anticorps conjugué, associant le trastuzumab à un inhibiteur de topoisomérase I, le déruxtécan.

6 Cet essai a inclus 524 patientes. À 12 mois, la SSP concernait respectivement 75,8 %, et 34,1 % des patientes ; la médiane n’était pas atteinte pour le T-DXd, et elle était de 6,8 mois pour le T-DM1 (HR : 0,28 ; IC 95 % : [0,22-0,37] ; p < 0,001). Le T-DXd permettait ainsi de réduire le risque relatif de progression ou de décès de 72 % par rapport au T-DM1. Les données de survie globale (SG) étaient encore immatures, avec une tendance en faveur du T-DXd, les proportions de patientes vivantes à 12 mois étant de 94,1 % et 85,9 % respectivement (HR : 0,55 ; p = 0,007), soit une réduction du risque de décès de 45 % avec le T-DXd (figure 2).

7 Les données d’une analyse exploratoire réalisée sur cet essai et présenté cette année ont confirmé le bénéfice en SSP apporté par le T-DXd par rapport au T-DM1, indépendamment de l’histoire de la maladie et des traitements antérieurs reçus, avec un profil de sécurité restant systématiquement en faveur du T-DXd [6]. Cette étude a donc permis l’obtention en avril 2022 d’une autorisation d’accès précoce pour le T-DXd en 2^e ligne chez les patientes ayant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique ayant reçu au préalable une ligne de traitement anti-HER2.

8 La seconde étude majeure, HER2CLIMB [7], incluant 612 patientes métastatiques surexprimant HER2, comparait la triple association du tucatinib (inhibiteur du récepteur HER2), du trastuzumab et de la capécitabine par rapport à une combinaison d’un placebo, du trastuzumab et de la capécitabine après progression sous trastuzumab, pertuzumab et T-DM1 (figure 3).

9 Elle a permis de montrer un bénéfice de l’association comprenant le tucatinib sur la SSP, la SG et le taux de réponse objective (TRO). À un an, la SSP dans le bras comprenant le tucatinib était de 33 % contre 12 % sous placebo, avec une médiane respective de 7,8 mois contre 5,6 mois (HR : 0,54 ; IC 95 % : [0,42-0,71] ; p < 0,001). Le risque relatif de progression ou de décès était ainsi réduit de 46 % avec l’association comprenant le tucatinib. À deux ans, la SG était respectivement de 45 % et de 27 % avec une médiane de 21,9 et 17,4 mois respectivement (HR : 0,66 ; IC 95 % : [0,50-0,88] ; p = 0,005) (figure 4).

Figure 1.

Design de l’étude DESTINY-Breast03.
Design of the DESTINY-Breast03 study.

Figure 2.

Survie sans progression (SSP) et survie globale (SG) dans l’étude DESTINY-Breast03.
Progression-free survival and global survival in the DESTINY-Breast03 study.

Figure 3.

Design de l’étude HER2CLIMB.
Design of the HER2CLIMB study.

Figure 4.

Résultats sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) dans l’étude HER2CLIMB.
Data on progression-free survival and global survival in the HER2CLIMB study.

10 Ces résultats ont permis l’obtention en France en février 2021 d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette triple association dans les tumeurs localement avancées ou métastatiques surexprimant HER2 et ayant reçu au moins deux traitements anti-HER2 antérieurs. Sa prise en charge est actuellement assurée à 100 % par la sécurité sociale au titre de l’accès précoce.

11 Les recommandations des principales sociétés savantes, dont l’ESMO également en 2021, ont été revues afin d’intégrer ces nouvelles données (figure 5).

Quelles avancées en cas de localisation(s) cérébrale(s) secondaire(s) dans le cancer du sein métastatique avec surexpression d’HER2 ?

12 Grâce aux progrès thérapeutiques réalisés ces dernières années, notamment l’avènement des traitements anti-HER2, la survie des patientes qui surexpriment ce récepteur s’est considérablement allongée. Mais, avec elle, le risque de développement de métastases cérébrales au cours de l’histoire naturelle de la maladie s’est également accru. Dès lors se pose la question de la prévention de l’extension de la maladie à ce niveau ainsi que sa prise en charge thérapeutique spécifique en cas d’envahissement tumoral.

Figure 5.

Recommandations 2021 de l’European Society for Medical Oncology (ESMO).
2021 recommandations of the ESMO.

Tableau 1.

Les différentes populations métastatiques au niveau cérébral représentées dans les principales études réalisées ces dernières années.

	HER2CLIMB	DESTINY Breast01	DESTINY Breast03	CEREBEL	LANDSCAPE	KAMILLA	EMILIA
Essai randomisé
Traitement testé	Transtuzumad + capécitabine + tucatinib	T-DXd	T-DXd	Lapatinib + capécitabine	Lapatinib + capécitabine	T-DM1	T-DM1
Nbre de patientes avec métastases cérébrales	291	24	114	NA	44	398	95
Critères de d’inclusion portant sur les métastases cérébrales
Stables
Actives
Evaluation radiologique cérébrale obligatoire
Critères de jugements disponibles
Crit. spé. sur evolution cérébrale
SSP
SG

Les différentes populations métastatiques au niveau cérébral représentées dans les principales études réalisées ces dernières années.

Different populations with cerebral metastasis from the main studies performed in recent years.
 = Inclus,  = Non inclus

Une population encore largement sous-représentée dans les essais cliniques

13 Les patientes touchées par une atteinte cérébrale ont également profité des bénéfices apportés par les traitements développés pour l’ensemble des tumeurs surexprimant HER2, avec une survie qui a un peu plus que doublé [8], alors qu’elle n’excédait pas six mois auparavant [9]. Cela a encore été confirmé cette année pour les anti-HER2 [10]. Les données les concernant restent cependant encore trop limitées. Outre cette faible représentativité, elles sont également traitées de manière très hétérogène dans les essais cliniques, quand elles ne constituent pas d’emblée un critère d’exclusion. Les deux grandes catégories de métastases cérébrales telles que définies par la Food and Drug Administration (FDA) (celles dites « traitées et stables » pour lesquelles un traitement locorégional spécifique a été réalisé et qui ne sont pas évolutives, et celles dites « actives ou progressives », de diagnostic récent ou en progression, qui n’ont jamais fait l’objet d’un traitement locorégional spécifique) ne sont pas systématiquement représentées toutes les deux dans les essais. Cela complexifie grandement les analyses et les comparaisons qu’on souhaiterait faire dans cette population (tableau 1).

DESTINY-Breast03 et HER2CLIMB : quels apports en cas de localisations cérébrales secondaires ?

14 Dans l’étude DESTINY-Breast03, les patientes avec métastases cérébrales stables représentaient 16,5 % des sujets du bras T-DXd contre 14,8 % de celles sous T-DM1. Les données exploratoires recueillies montraient un bénéfice conservé en SSP par rapport à la population générale de l’étude dans le premier bras par rapport au second. À un an, la SSP était respectivement de 72 % contre 21 %, avec une médiane de 15 contre 3 mois (HR : 0,25 ; IC 95 % : [0,13-0,45]). Le risque relatif de progression ou de décès était donc réduit de 75 % sous T-DXd. Par ailleurs, chez ces patientes, le TRO était de 63,9 % sous T-DXd (dont 27,8 % de réponses complètes) contre 33,4 % sous T-DM1 (avec 2,8 % de réponses complètes).

15 Si l’étude DESTINY-Breast03 montre une activité intéressante du T-DXd sur les métastases stables, l’essai HER2CLIMB présente un intérêt tout particulier, étant la seule étude randomisée à ce jour à avoir intégré des patientes porteuses de métastases cérébrales actives.

16 En effet, cette étude incluait 291 patientes avec des localisations cérébrales secondaires (198 dans le bras comprenant du tucatinib et 93 sous placebo). Parmi celles-ci, les proportions, identiques dans les deux groupes, étaient de 40 % de métastases traitées et stables, 37 % étaient traitées et en progression et 22 % n’avaient jamais été traitées. L’un des critères secondaires de cet essai était l’évaluation de la SSP chez les patientes métastatiques au niveau cérébral. Toutes catégories confondues, il a ainsi été montré un bénéfice sur ce critère dans le bras incluant le tucatinib par rapport au bras contrôle (HR : 0,48 ; IC 95 % : [0,34-0,69] ; p < 0,001). À un an, la proportion de patientes en SSP était respectivement de 60 % contre 34 % ; et à deux ans, de 25 % contre 0 %. La médiane de SSP était de 7,6 mois et 5,4 mois, soit une réduction du risque relatif de progression ou de décès de 52 % pour l’association contenant le tucatinib. Cet effet était également confirmé sur la SG (HR : 0,60 ; IC 95 % : [0,44-0,81] ; p < 0,00078) avec une médiane de 21,6 mois contre 12,5 mois respectivement, et un risque relatif de décès réduit de 40 % dans le bras incluant le tucatinib. La SSP cérébrale était également en faveur de ce traitement (HR : 0,39 ; IC 95 % : [0,27-0,56] ; p < 0,00001) avec un risque réduit de 61 % dans ce bras. Enfin, en distinguant les populations avec métastases actives et stables, le bénéfice en SG était conservé dans ces deux groupes. On observait une réduction du risque relatif de décès de 30 % dans le bras incluant le tucatinib en présence de métastases stables (HR : 0,695 ; IC 95 % : [0,416-1,160] ; p = 0,16223) et de 48 % en cas de métastases actives du système nerveux central (HR : 0,52 ; IC 95 % : [0,36-0,77] ; p = 0,00087).

17 Ces résultats ont également débouché sur une modification des recommandations européennes en présence de métastases cérébrales actives (figure 5).

Cas particulier de l’atteinte leptoméningée

18 Il s’agit de situations cliniques graves avec un pronostic sombre à court terme. La destruction locale de ces atteintes est très complexe voire impossible. L’évaluation des traitements systémiques est également très difficile. On notera tout de même des données récentes provenant d’études de phase II, qui font état d’un allongement relatif de la survie avec les nouvelles thérapies, ou l’administration intrathécale d’anti-HER2. Ainsi, avec le tucatinib en association ou en combinaison, il a été rapporté une SG médiane de 10 mois [11]. Avec le trastuzumab intrathécal, elle atteignait 7,9 mois [12].

Synthèse des dernières recommandations

19 À la suite de l’obtention de ces nouvelles données, les recommandations des principales sociétés savantes ont donc été actualisées.

20 Concernant l’ESMO, l’actualisation réalisée en 2021 place désormais le T-DXd comme le nouveau standard de 2^e ligne chez les patientes métastatiques surexprimant HER2, en absence de métastases cérébrales ou en cas de métastases cérébrales stables. En traitement de 3^e ligne, la triple association comprenant du tucatinib s’inscrit en alternative au T-DM1 qui constitue également un recours valide dans cette situation.

21 En cas de métastases cérébrales actives, la possibilité d’un traitement focalisé de la (ou des) lésion(s) (par chirurgie ou radiothérapie) doit systématiquement être recherchée. Par ailleurs, lorsque cette prise en charge locale est envisageable et en l’absence de progression extra-crânienne, la poursuite du traitement systémique en cours est très fortement recommandée.

22 En cas de traitement par radiothérapie, sera privilégiée autant que possible une méthode stéréotaxique à une irradiation cérébrale in toto dont les conséquences sur la qualité de vie des patientes sont très inférieures à celle de l’autre option. Bien sûr, la principale limitation à la stéréotaxie restera le volume tumoral à traiter.

23 Dans le cas où le traitement local n’est pas envisageable ou que la progression n’est pas seulement intra-crânienne (métastases cérébrales et viscérales évolutives), se posera la question du recours à l’association tucatinib-capécitabine-trastuzumab dont l’efficacité sur ces lésions actives a été démontrée.

24 Dans tous les cas, la décision thérapeutique doit faire l’objet d’une discussion collégiale, multidisciplinaire, intégrant oncologues médicaux, radiothérapeutes, radiologues et neurochirurgiens. Bien entendu, l’ensemble des séquences thérapeutiques reste à moduler en fonction des traitements déjà reçus par le patient.

25 Les algorithmes de prise en charge actuellement proposés par l’ESMO sont résumés dans la figure 5.

Quelle place pour le dépistage des métastases cérébrales chez ces patientes ?

26 Aucune des principales sociétés savantes européennes (dont l’ESMO) et américaines (American Society of Clinical Oncology [ASCO], National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) ne propose de réaliser de manière systématique le dépistage d’une extension cérébrale de la maladie. À ce jour, elles ne le recommandent qu’en cas d’apparition de signes neurologiques potentiellement évocateurs d’une atteinte du système nerveux central.

27 Cependant, l’efficacité intra-parenchymateuse des nouvelles molécules que nous avons présentées plus haut pose naturellement la question d’un recours plus large et potentiellement plus précoce à cet examen. Son utilisation dès le diagnostic de la maladie métastatique en cas de surexpression d’HER2 est discutée.

28 De même, si on considère les données épidémiologiques faisant état, à chaque réévaluation, d’une proportion de progressions cérébrales de 15 % parmi ces patientes [13], son intégration systématique lors de ces bilans périodiques mérite également d’être posée.

Conclusion

29 Les dernières données obtenues dans le cancer du sein surexprimant HER2 au stade métastatique ont permis d’étoffer l’arsenal thérapeutique, notamment chez les patientes avec atteinte cérébrale pour qui ce dernier était jusqu’alors assez limité. Cependant, de nombreuses interrogations ont émergé quant à la pertinence du dépistage de ces métastases, le moment optimal de ce dépistage systématique et les séquences thérapeutiques multimodales les plus adaptées. L’ensemble des algorithmes de décision mérite d’être repensé spécifiquement pour les atteintes du système nerveux central.