Introduction
1Le trouble de déficit attentionnel et d’hyperactivité (TDAH) est considéré comme l’un des troubles psychiques les plus fréquents chez l’enfant. Les études épidémiologiques estiment qu’il affecte de 5 à 10 % des enfants à travers le monde [1]. Le TDAH est marqué par une triade symptomatique : inattention, hyperactivité et impulsivité. Le diagnostic doit être établi selon les critères du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) ou les recommandations de la classification internationale des maladies (CIM) – sous le diagnostic de troubles hyperkinétiques – et doit se fonder sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Il ne peut reposer uniquement sur la présence d’un ou plusieurs symptômes. Alors qu’à l’étranger plusieurs produits peuvent être prescrits pour traiter le TDAH, en France, seul le méthylphénidate a l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication (depuis 1995) [2]. L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) considère que le méthylphénidate est indiqué dans le cadre d’une prise en charge globale du TDAH chez l’enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives (psychologiques, éducatives, sociales et familiales) seules s’avèrent insuffisantes. L’efficacité du méthylphénidate sur les symptômes du TDAH a été prouvée par de nombreuses études contrôlées contre placebo, avec un taux de réponses positives évalué à 70 %. Non traité, le TDAH peut entraîner échec scolaire, rejet familial et social, évolution vers des conduites à risques. Le TDAH est souvent associé à des comorbidités psychiatriques.
2 Trouver un traitement médicamenteux adapté aux enfants et aux adolescents qui présentent des troubles oppositionnels avec provocation, des troubles des conduites, des troubles psychotiques, un état maniaque ou mixte d’une bipolarité (symptômes théoriquement associés à un excès d’activation dopaminergique dans certains circuits préfrontaux) concomitamment à un TDAH (théoriquement associé à un déficit d’activation dopaminergique dans d’autres circuits préfrontaux) fait partie des plus importants défis auxquels sont confrontés les pédopsychiatres. En effet, il peut être nécessaire de prescrire un antipsychotique (qui bloque l’action ou la libération de dopamine) tout en traitant simultanément un TDAH (qui requiert un stimulant augmentant la libération de dopamine).
3 Par ailleurs, la possibilité de prescription de psychostimulants chez les patients présentant un trouble envahissant du développement (TED) et des symptômes d’hyperactivité fait partie des recommandations de bonnes pratiques de la HAS de 2012. Mais cette prescription est délicate en monothérapie en raison de la majoration possible de l’anxiété à laquelle ces sujets sont particulièrement sensibles. La question de l’association du méthylphénidate avec un antipsychotique se pose donc également dans ces indications.
4 La prescription en monothérapie de méthylphénidate est actuellement bien documentée mais la combinaison de méthylphénidate et d’antipsychotique atypique n’a donné lieu qu’à peu de publications et les indications de cette association restent mal connues. Est-ce efficace sur les deux types de symptômes malgré des actions pharmacologiques opposées ? Les effets indésirables des deux molécules sont-ils ainsi majorés ?
5 Un nouvel enjeu est celui du traitement du trouble de dysrégulation émotionnelle et comportementale sévère. Le traitement de ces enfants n’est pas encore très documenté mais les médicaments les plus cités sont la rispéridone et le méthylphénidate, sans être associés toutefois [3, 4].
Revue de la littérature
Comorbidités du TDAH
6Il est indiscutable que le méthylphénidate soulage rapidement les symptômes cardinaux du TDAH chez la plupart des enfants et en tout premier lieu le déficit d’attention [5]. Mais de nombreux enfants sont d’abord pris en charge pour leur TDAH, parfois de façon isolée et sans évaluer systématiquement les comorbidités possibles, si bien que le traitement psychostimulant s’avère insuffisant. En effet, il est bien établi que le TDAH est souvent comorbide avec d’autres troubles psychiatriques [1, 5-11]. Des comorbidités psychiatriques chez les enfants ayant un TDAH sont retrouvées dans à peu près 80 % des cas. Les études montrent que 30 à 85 % des enfants et adolescents atteints de TDAH peuvent répondre aux critères de trouble oppositionnel avec provocation et de trouble des conduites. De même, il existe une comorbidité importante entre le TDAH et le trouble de dysrégulation émotionnelle et comportementale sévère, de 25 à 85 % selon les études. Vingt-cinq à 35 % des patients atteints de TDAH ont des troubles des apprentissages. Les troubles anxieux se retrouvent chez un tiers des patients atteints de TDAH. Le risque d’addiction à l’adolescence existe également : 15 à 20 % des patients atteints de TDAH vont fumer ou développer d’autres troubles d’usage des substances, contre 32 % dans la population générale des 15-25 ans. Des comorbidités de troubles de l’humeur chez les patients atteints de TDAH sont également retrouvées, à la fois des épisodes dépressifs et maniaques. Les troubles du spectre autistique sont retrouvés chez 7 % des enfants ayant un TDAH. On retrouve également le trouble obsessionnel compulsif, la schizophrénie et les troubles de la personnalité comme comorbidités. Aussi, les enfants atteints de TDAH ont des taux plus élevés de tics ou de syndrome de Gilles de la Tourette.
7Lorsque le versant hyperactivité/impulsivité domine, le TDAH est fréquemment associé au trouble oppositionnel avec provocation et au trouble des conduites. En revanche, l’anxiété et la dépression sont souvent associées au TDAH lorsque l’inattention est prépondérante.
Indications de l’association du méthylphénidate avec un antipsychotique atypique en fonction des comorbidités
8La plupart des enfants atteints de TDAH sont traités initialement par le méthylphénidate. L’académie américaine de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent (AACAP) a signalé que la majorité des TDAH incluent des symptômes agressifs et des comportements d’opposition [8]. Bien qu’on ait démontré que les stimulants peuvent améliorer un comportement agressif chez les enfants atteints (ou non d’ailleurs) de TDAH, les comorbidités telles que le trouble oppositionnel avec provocation et le trouble des conduites sont associées à une efficacité amoindrie du méthylphénidate [12]. Mais les antipsychotiques atypiques ont montré leur efficacité pour traiter l’agressivité. Ainsi, l’efficacité de la rispéridone dans les troubles psychiatriques de l’enfance est largement soutenue, notamment dans les troubles du spectre autistique et les troubles du comportement perturbateur tels que le trouble oppositionnel avec provocation et le trouble des conduites [13-15].
Agressivité, trouble oppositionnel avec provocation et trouble des conduites
9En 2004, un consensus international d’experts a examiné le traitement approprié pour le TDAH avec la comorbidité du trouble oppositionnel avec provocation et du trouble des conduites, ils ont conclu que si l’agressivité persistait après la prise de stimulant, l’utilisation concomitante d’antipsychotique atypique était indiquée [16]. En 2006, l’AACAP a signalé que l’utilisation concomitante des stimulants et des antipsychotiques était appropriée pour traiter le TDAH avec la comorbidité agressive [17]. Par contre, en 2007, elle signale que les antipsychotiques ne devraient pas être utilisés pour traiter l’agressivité résultant « clairement d’un effet secondaire du stimulant » chez les enfants et adolescents atteints de TDAH. Elle n’a pas émis de recommandations pour le traitement de l’agressivité associée au TDAH.
10L’étude d’Armenteros et al. [18] a cherché à évaluer l’efficacité de la rispéridone pour le traitement des comportements agressifs chez des enfants avec un TDAH. Une différence significative a été trouvée concernant l’amélioration du comportement dans le groupe associant méthylphénidate et rispéridone versus le groupe associant méthylphénidate et placebo, selon l’appréciation des parents mais pas selon l’appréciation des enseignants. Dans une étude ultérieure d’Arnold et al. [19], il a également été montré une amélioration des symptômes d’anxiété et d’évitement social chez les enfants présentant des comportements agressifs lorsque le méthylphénidate et la rispéridone étaient associés. Ces derniers résultats étant statistiquement significatifs selon les observations des enseignants, et ce quelle que soit la dose de rispéridone. Cependant, dans la même étude, cette amélioration n’a été constatée par les parents seulement lorsque la posologie de la rispéridone était plus importante.
11 D’autres auteurs ont également signalé le bénéfice des antipsychotiques atypiques tels que la rispéridone dans le traitement des comportements agressifs associés au TDAH [20, 21].
12 D’autres études ont porté sur l’évaluation de l’efficacité d’autres antipsychotiques atypiques associés au méthylphénidate pour traiter la comorbidité du TDAH avec le trouble oppositionnel avec provocation et le trouble des conduites. Dans l’étude de Kronenberger et al. [22], la quétiapine combinée au méthylphénidate a été efficace pour réduire les symptômes du TDAH et d’agressivité chez les patients qui ne répondaient pas suffisamment à la monothérapie par méthylphénidate.
Retard mental
13L’étude d’Aman et al. [23] ainsi que deux autres études en double aveugle, contrôlées par placebo sur des enfants avec un quotient intellectuel inférieur à la moyenne [13, 24] ont également exploré la valeur potentielle de l’association méthylphénidate et rispéridone dans le TDAH comorbide aux troubles du comportement perturbateur. Elles ont conclu que la rispéridone est efficace, avec ou sans association de psychostimulant, dans le traitement des enfants ayant un trouble oppositionnel avec provocation ou un trouble des conduites avec un TDAH. Mais une bithérapie avec l’ajout d’un psychostimulant à la rispéridone contrôle mieux l’hyperactivité qu’un stimulant seul. De même, l’étude de Correia Filho [25] a suggéré que la rispéridone est associée à des réductions plus importantes des symptômes du TDAH par rapport au méthylphénidate chez les enfants souffrant d’un retard mental modéré.
Troubles bipolaires
14Dans une étude multicentrique incluant des enfants souffrant majoritairement de trouble bipolaire avec des cycles courts de quelques heures, Geller et al. ont montré une supériorité de la rispéridone sur les sels de lithium et le valproate et notamment que l’existence d’un TDAH comorbide favorise la réponse à la rispéridone [26].
15Chez des enfants avec un trouble bipolaire et un TDAH, le traitement par la rispéridone est associé à une amélioration tangible mais modeste des symptômes du TDAH [27]. Dans l’étude de Zeni et al. [28], l’association de méthylphénidate n’a pas été plus efficace dans l’amélioration des symptômes de TDAH que le placebo chez les enfants et adolescents présentant un trouble bipolaire stabilisé avec l’aripiprazole et comorbide avec le TDAH. En revanche, dans l’étude de Findling et al. [29], l’aripiprazole a conduit à un bénéfice clinique dans la réduction des symptômes du TDAH sans comorbidité. L’étude de Frazier et al. [30] rapporte quant à elle que la rispéridone est peu efficace dans le TDAH sans autre pathologie associée.
16 Dans l’analyse rétrospective de Javelot [31], pour plus de 60 % des patients, indépendamment de leur monothérapie initiale, la bithérapie méthylphénidate et rispéridone a diminué les symptômes du TDAH, du trouble des conduites, des troubles anxieux et des troubles du sommeil.
Tolérance de l’association du méthylphénidate avec un antipsychotique atypique
17Tout comme les indications, la tolérance de l’association du méthylphénidate et d’un antipsychotique atypique est mal connue. Toutefois, plusieurs études ont porté sur la tolérance de l’utilisation des stimulants concomitante aux antipsychotiques atypiques.
Syndrome métabolique
18Les études montrent des résultats contradictoires : d’un côté les psychostimulants ne diminuent pas le syndrome métabolique potentiellement induit par les antipsychotiques atypiques mais il semblerait, que par un effet de perte d’appétit, la prise de poids puisse être partiellement contrôlée. Penzner et al.[32] ont examiné des enfants et adolescents recevant divers antipsychotiques atypiques et des stimulants simultanément. À 12 semaines, la co-administration n’a pas modifié les effets de l’antipsychotique sur le poids, les paramètres métaboliques (glycémie, cholestérolémie, triglycéridémie), la prolactinémie et la sédation. Une étude similaire [33] rapporte que malgré l’utilisation de faibles doses d’antipsychotique, une proportion importante des enfants traités par antipsychotique atypique combinée à la prise d’un stimulant a développé un ou plusieurs critères pour le syndrome métabolique. Calarge et al. [34] suggèrent que la prescription concomitante de psychostimulant et de rispéridone ne diminue pas les effets indésirables des antipsychotiques sur le poids par rapport aux patients recevant de la rispéridone seule. Kronenberger et al. [28] ont observé des résultats différents avec l’association de la quétiapine au méthylphénidate : la perte de poids pendant le traitement par méthylphénidate a été compensée par le gain de poids pendant l’association et la sédation a été notée pour environ la moitié des patients.
19Dans l’analyse rétrospective de Javelot [26], en ce qui concerne la sécurité d’emploi de la bithérapie, un effet de compensation sur la prise de poids et l’appétit a été observé. Des dyskinésies se sont présentées.
20 Dans les études d’Armenteros et al. [18] et d’Aman et al. [23] citées plus haut, l’utilisation concomitante de méthylphénidate et de rispéridone n’a pas entraîné une augmentation des effets indésirables.
Effets cardio-vasculaires
21L’étude de Javelot [26] citée plus haut note des cas de tachycardies iatrogènes. Une seule étude [35] a examiné l’innocuité cardiaque sur l’intervalle QT de l’association méthylphénidate et antipsychotique. Les résultats ne montrent aucun changement sur l’intervalle QT lors de l’administration de l’antipsychotique seul ou en combinaison avec le méthylphénidate.
Dyskinésies et dystonies
22Plusieurs cliniciens ont observé des dystonies lors de l’association méthylphénidate et rispéridone. L’interruption de l’association d’un psychostimulant avec un antipsychotique peut faire apparaître des dyskinésies ou des dystonies avec l’arrêt ou la diminution de posologie du neuroleptique [36, 37] ou du psychostimulant [38, 39]. De même, le switch de rispéridone vers méthylphénidate ou l’inverse peut faire apparaître des dyskinésies [40, 41].
23 Dans l’étude de Sharp [42], des échantillons aléatoires de patients prenant un psychostimulant, un antipsychotique atypique, une association des deux, ou aucun des deux ont été examinés pour évaluer la possibilité de mouvements moteurs anormaux induits par la combinaison de ces classes de médicaments. Les enfants prenant l’association ont présenté une propension plus élevée de mouvements anormaux.
24 Notons enfin que dans l’étude de Sikirica et al. [43], les enfants atteints de TDAH et traités par un stimulant qui ont switché vers un antipsychotique atypique ou à qui il a été ajouté ont eu un recours plus important aux soins de santé par rapport à ceux qui ont reçu un médicament non-antipsychotique.
Discussion
25Les facteurs étiopathogéniques du TDAH de l’enfant sont multiples et intriqués, génétiques et environnementaux. Au niveau neurobiologique, le TDAH peut être conceptualisé comme un trouble de la régulation de la noradrénaline et de la dopamine dans le cortex préfrontal, comprenant des patients avec un déficit en noradrénaline et dopamine et d’autres avec un excès de ces monoamines. Le méthylphénidate agit en augmentant la concentration de la noradrénaline et de la dopamine dans la fente synaptique en bloquant la recapture de la dopamine et de la noradrénaline par l’intermédiaire du blocage des transporteurs de ces monoamines [44]. Il a été estimé que plus de la moitié des enfants qui ont reçu un stimulant ont également reçu de manière concomitante un antipsychotique à un certain moment dans leur traitement [45]. Tandis que les stimulants et les antipsychotiques semblent avoir des mécanismes d’action opposés, le modèle dopaminergique suggère que tous deux vont entraîner une régulation de la dopamine. S’il y a un effet synergique, la quantité totale de médicament requise peut être moindre, ce qui réduit les risques d’autres effets secondaires. L’utilisation concomitante des stimulants et des antipsychotiques a été rationalisée en suggérant qu’ils interagissent probablement avec différents sous-types de récepteurs et de fait dans des voies monoaminergiques différentes du cerveau [46]. En réalité, ils interagissent tous deux avec les mêmes sous-types de récepteurs. L’étude des voies dopaminergiques a révélé que les stimulants agissent à la fois sur le système limbique et le cortex. L’action la plus importante des antipsychotiques se retrouve dans le système limbique mais les antipsychotiques agissent également sur le cortex. La recherche sur les sous-types de récepteurs a montré que les effets thérapeutiques des stimulants sont les plus forts au niveau des récepteurs D1, mais ils ont également une action importante au niveau D2. Les effets thérapeutiques des antipsychotiques viennent de l’antagonisme des récepteurs D2 mais ces médicaments sont capables de se lier à d’autres types de récepteurs. Les antipsychotiques atypiques libèrent la dopamine dans le cortex préfrontal pour stimuler les récepteurs D1 dans cette zone, tandis qu’ils bloquent les récepteurs D2 dans les aires limbiques. Chez des patients qui pourraient nécessiter un traitement par antipsychotique atypique mais qui présentent également un TDAH, il est donc parfois possible d’associer prudemment un stimulant à l’antipsychotique atypique : on augmente alors encore la libération de dopamine dans le cortex préfrontal afin d’agir sur les récepteurs D1, espérant ainsi diminuer les symptômes du TDAH tout en bloquant suffisamment la stimulation des récepteurs D2 par la dopamine dans les aires limbiques.
26Un modèle dopaminergique complexe a été décrit par Yanofski [45]. Comme nous venons de l’indiquer, les psychostimulants et les antipsychotiques interagissent sur des sous-types de récepteurs identiques, au niveau des mêmes aires cérébrales. Au niveau neurobiologique, le TDAH pourrait résulter d’un taux de dopamine cérébrale basse, ce qui motiverait la nécessité d’une régulation par feedback, c’est-à-dire par l’augmentation de la libération de dopamine présynaptique. Cette libération intermittente, provoquerait un surdosage de dopamine dans le cerveau, ce qui expliquerait l’hyperactivité et l’impulsivité chez l’enfant. Le modèle dopaminergique complexe suggère que les deux types de médicaments, psychostimulants et antipsychotiques, interviennent sur ce processus provoquant une diminution des libérations intermittentes de dopamine au travers d’une augmentation du taux de dopamine cérébrale basale. Les antipsychotiques interviennent donc au niveau de la régulation postsynaptique, les psychostimulants interviennent au niveau présynaptique. Ce modèle dopaminergique complexe pourrait donc être à l’origine à la fois de la potentialisation des effets thérapeutiques et du risque augmenté des effets secondaires quand les deux molécules sont administrées de façon concomitante, et donc du besoin d’un moindre dosage dans ces cas. L’association des deux médicaments est à prendre en compte avec précaution et il n’est pas recommandé de les associer quand il s’agit de masquer les effets secondaires d’un des deux types de molécules ( figure 1 ).
Figure 1. Théorie dopaminergique complexe (d’après Yanofski [45]).
Figure 1. Théorie dopaminergique complexe (d’après Yanofski [45]).
Dans le cortex préfrontal :1. Tonus dopaminergique bas avec des libérations momentanées de grandes quantité de dopamine – flush – (mécanisme possible du TDAH).
2. Utilisation de méthylphénidate → augmentation du tonus dopaminergique grâce à l’action présynaptique → diminution des flush dopaminergiques et « downregulation » post-synaptique.
3. Utilisation d’antipsychotique → augmentation de la concentration en dopamine par blocage post synaptique → diminution des flush dopaminergiques et « up-regulation » post-synaptique.
4. Utilisation conjointe de méthylphénidate et antipsychotiques → augmentation du tonus dopaminergique grâce à l’action post- et pré-synaptique → diminution des flush mais pas d’effet net sur la rétroaction post synaptique.
Conclusion
27Les comorbidités associées au TDAH sont nombreuses et fréquentes. On suppose que les symptômes du TDAH pourraient être plus invalidants chez l’adulte si les comorbidités étaient déjà présentes dans l’enfance. Cela souligne l’importance de traiter tous les symptômes de la population infantile. Plusieurs études ont montré que l’association méthylphénidate et antipsychotique atypique, notamment la rispéridone, semble être particulièrement efficace dans le TDAH comorbide avec un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble des conduites ou des comportements agressifs dans le cadre d’un retard mental.
28Dans l’ensemble, l’association d’un psychostimulant avec un antipsychotique, ou plus précisément du méthylphénidate avec la rispéridone, semble être bien tolérée même si un risque de mouvements anormaux tels que des dyskinésies ou des dystonies est rapporté dans la littérature. L’absence actuelle de recommandations concernant le dosage lors de prescriptions concomitantes exige une prescription soignée et réfléchie. Bien que la tolérance puisse limiter son utilisation et que les risques montrent des données parfois contradictoires, le rapport bénéfice/risque semble favorable pour un certain nombre d’enfants. Toutefois, la prescription médicamenteuse nécessite d’être inscrite dans un projet global de soins prenant en compte les facteurs psychodynamiques et environnementaux. Le traitement nécessite donc une synergie thérapeutique avec la mise en œuvre de mesures psychologiques, éducatives, sociales et familiales.
Liens d’intérêts
29 l’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Bibliographie
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