Thérapies cognitivo-comportementales (TCC)

6Ces thérapies cognitivo-comportementales ont été conçues avec pour objectif la modification de biais cognitifs imputés dans la psychose. Elles visent une distanciation avec le délire, une modification des croyances quant à l’origine des voix et le contenu des hallucinations accoustico-verbales ainsi qu’une modification du comportement, des affects et des cognitions générés par les symptômes positifs (angoisse, agressivité, agitation, etc.) Cependant la méta-analyse Cochrane en 2014 évaluant 31 études ne conclut pas en faveur d’un bénéfice franc de la thérapie cognitivo-comportementale par rapport à la réhabilitation psycho-sociale préconisée dans le traitement de la schizophrénie dont elle a nettement amélioré le pronostic. En effet, la TCC ne semble pas apporter d’amélioration sur le nombre de rechutes, de nouvelles hospitalisations, sur l’état global ni les symptômes positifs ou négatifs évalués dans leur globalité (pas de différence significative sur la CBT, BPRS, PANSS, CPRS, global assessment functioning)mais elle pourrait être efficace sur l’amélioration du délire et des hallucinations accoustico-verbales évalués plus spécifiquement (amélioration du score de la Panss ou PsyRats) et sur les troubles affectifs associés [7].

7 Aussi certains auteurs retrouvent une amélioration significative des scores cliniques (CPRS total, CPRS Schizophrenia change score, MADRS, SANS) initialement similaire à celle observée lors de psychothérapie de soutien mais qui continuerait à s’améliorer jusqu’à 9 mois à la fin de la thérapie contrairement à la thérapie standard, ce qui plaiderait en faveur d’une supériorité de la TCC sur les psychothérapies standards avec une diminution jusqu’à 33 % des symptômes [1].

Thérapie métacognitive (MCT)

8 Par ailleurs la thérapie métacognitive combinant thérapie-cognitivo comportementale, remédiation cognitive et psychoéducation a été conçue récemment à partir du modèle heuristique neuropsychologique de la schizophrénie. Disponible sous forme de logiciels à télécharger constitués de différents modules avec tâches et exercices, elle cible les différents biais ou altérations cognitives imputés dans la genèse du délire ou des symptômes positifs : attribution d’intention, sauts aux conclusions, infirmation de preuves, théorie de l’esprit, mémoire, estime de soi et humeur, reconnaissance d’objet, de situations, prise de décisions. Facilement accessible, elle aurait un impact thérapeutique sur le délire et les symptômes positifs (amélioration de la PsyRats et de la Panss à court et moyen terme jusqu’à 6 mois après) ainsi que sur certains biais cognitifs (diminution du saut à la conclusion et de la conviction du jugement dans les erreurs, amélioration de la métacognition). Cependant les résultats restent équivoques selon les études [5, 8].

Électroconvulsivothérapie (ECT)

9L’électroconvulsivothérapie semble être une option thérapeutique de choix dans la schizophrénie résistante réfractaire au traitement par clozapine notamment associée à celle-ci. Utilisée depuis les années 1940 dans la schizophrénie, l’ECT consiste à induire des crises d’épilepsie brèves via la stimulation cérébrale par un courant électrique à fréquence variable au moyen d’électrodes placées sur le scalp, réalisée sous anesthésie générale. Actuellement indiquée dans la schizophrénie, lors de l’état catatonique, la décompensation aiguë non résolutive sous traitement médicamenteux, la psychose du post-partum ou le trouble schizo-affectif avec épisode psychotique décompensé avec une composante thymique ou agitée, son efficacité est connue sur les symptômes thymiques, l’angoisse, le délire, l’agressivité, les idées suicidaires, la catatonie et l’agitation. Cependant elle n’a pas prouvé d’efficacité thérapeutique sur les symptômes négatifs et la désorganisation. Biochimiquement, les ECT agiraient sur le système dopaminergique en augmentant le nombre de récepteurs dopaminergiques D1 et D2 ainsi que la libération de dopamine par le tronc cérébral, moduleraient le système sérotoninergique modulant les effets dopaminergiques et augmenteraient la quantité de récepteurs GABA dans le cortex occipital. Par ailleurs elle induirait aussi une augmentation du BDNF impliqué dans la neurogenèse [9, 10].

10Une première étude pilote avec réalisation d’ECT seule bilatérale, en traitement de la schizophrénie résistante avec absence de réponse ou réponse partielle à la clozapine, retrouve une efficacité avec une diminution de plus de 40  % des symptômes de la schizophrénie parmi 60  % des patients inclus (9/15 patients) [11]. Ces résultats favorables sont confirmés par l’étude randomisée en simple aveugle durant 8 semaines incluant 39 patients atteints de schizophrénie cloza-resistant. L’ajout à la clozapine de l’ECT, réalisée de manière bilatérale à la fréquence de 3 séances par semaine pendant 4 semaines puis 2 séances par semaines pendant 4 semaines soit 20 séances en tout est efficace significativement avec 50  % des patients (N 10/20) atteignant les critères de réponses définis par une amélioration sur 40  % des symptômes sur l’échelle CGI (avec un score CGI <  3 et CGI-I améliorée <  2) versus 0  % de répondeurs dans le groupe clozapine seule (N 19). Par ailleurs la deuxième phase en cross over avec réalisation de séances d’ECT pendant 8 semaines selon les mêmes modalités chez les patients du groupe clozapine seule retrouvait un taux de réponse de 47 % (N 9/19) La tolérance a été bonne. Aucune efficacité n’a été retrouvée sur la cognition globale ni sur les symptômes négatifs [11].

11 Cependant la durée de l’efficacité thérapeutique n’est pas connue et le recours et le choix des traitements de maintenance restent à déterminer : ECT seule, antipsychotique ou association des deux. Certains auteurs préconisent un traitement d’ECT de maintenance. Il aurait une efficacité sur la durée d’hospitalisation, sur certains symptômes (l’insight, l’anxiété, les troubles thymiques, les symptômes positifs) et sur la qualité de vie avec certains cas décrits de rémission persistante. Il n’existe pas, à ce jour, de consensus sur la fréquence des séances d’ECT ni sur la durée du traitement [9].

Stimulation magnétique transcrânienne (TMS)

12La TMS reste une option thérapeutique envisageable. Il s’agit d’une méthode thérapeutique fiable, sécure, non invasive qui consiste à envoyer un courant électrique magnétique transcrânien au travers de bobines sur le scalp modifiant à court terme l’excitabilité corticale de la région stimulée jusqu’à une profondeur de 2-3 cm. Selon la fréquence administrée, le courant est inhibiteur (stimulation basse fréquence 1 Hz) ou excitateur (stimulation haute fréquence 15-20 Hz) au niveau de la région corticale cible, à court terme. Elle a, par ailleurs, des effets à long terme sur l’excitabilité corticale, expliqués par un changement du micro-environnement synaptique notamment via les récepteurs NMDA et GABA avec une modification de la neuroplasticité (augmentation récepteur AMPA post-synaptique, augmentation force synaptique) et augmentation du BDNF [12].

13 Certains symptômes positifs, notamment les hallucinations auditives, seraient associés à une hyperactivité du cortex temporal (gyrus temporal supérieur). Ainsi la stimulation basse fréquence du cortex temporo-pariétal gauche (fréquence 1 Hz) a une efficacité sur les hallucinations accoustico-verbales et les symptômes positifs avec une efficacité prolongée jusqu’à 1 à 3 mois après la cure selon certaines études. Cependant ces résultats restent hétérogènes et équivoques. Une méta-analyse [13] retrouve une significativité de cette efficacité sur les symptômes positifs, négatifs et hallucinations accousticoverbales en intégrant les études non contrôlées non randomisées (à partir des échelles Panss-N or SANS, and Panss-P or SAPS) mais cette significativité et l’effet taille disparaissent après randomisation et études contrôlées contre une fausse-TMS (TMS témoin). Cependant l’efficacité de la TMS du cortex temporal supérieur gauche sur les hallucinations acoustico-verbales reste significative dans les études randomisées contrôlées lorsque celles-ci sont évaluées spécifiquement (échelles AHRS, HCS, ou SAH) [14].

14 D’autre part une seconde méta analyse comparant la TMS temporopariétale gauche vs TMS témoin sur les symptômes positifs et les hallucinations auditives retrouve des résultats équivoques. En effet, son efficacité est variable et hétérogène selon les études et les échelles d’évaluation utilisées :pas de différence du score BPRS mais amélioration du Panss total, amélioration des hallucinations définie par un HCS score inférieur ou égal à 5 ou une diminution de 50  % de l’échelle AHRS mais disparition de la significativité après randomisation, diminution significative du score HCS et Panss hallucination mais absence de différence significative sur les items évaluant les hallucinations sur les échelles PsyRats et AHRS. Il n’existe pas d’efficacité sur les symptômes négatifs et sur les troubles cognitifs. Ainsi l’indication de la TMS en tant qu’option thérapeutique dans la schizophrénie n’est actuellement pas soutenue [15].

Stimulation transcrânienne à courant direct (TDCS)

15De la même manière, la TDCS modifie l’activité corticale administrant simultanément un courant électrique augmentant excitabilité neuronale corticale au travers d’une anode placée sur le scalp en regard de certaines zones cérébrales et un courant électrique inhibiteur via une cathode en regard d’autres aires corticales (équivalent haute et basse fréquence TMS).

16Selon certains auteurs, les hallucinations accoustico-verbales ne seraient pas uniquement liées à l’hyperactivité du cortex temporal mais à l’association de celle-ci avec un hypofonctionnement du cortex frontal ; induisant d’une part un stimulus anormal et d’autre part un monitoring interne de celui-ci défectueux à l’origine des hallucinations. Selon ce postulat, des études ont évalué la TDCS avec une cathode placée en regard du cortex temporo-pariétal gauche et une anode placée en regard du cortex préfrontal dorso-latéral gauche. Elles suggèrent en effet une efficacité sur les hallucinations accoustico-verbale instantanée et jusqu’à 3 mois après le traitement (stimulation de 20 minutes deux fois par jour pendant cinq jours) avec une diminution de 31  % de AHRS, sans résolution complète de celles-ci cependant [6]. Par ailleurs une amélioration globale des symptômes positifs, des symptômes négatifs et de la dépression a été retrouvée sans effet sur la désorganisation, l’excitation ou les idées de grandeur. Cependant les résultats restent équivoques et hétérogènes d’une étude à l’autre [6, 16].

Diagnostic de schizophrénie résistante réfractaire à la clozapine

18En premier lieu, ce diagnostic nécessite une confirmation diagnostique avec élimination des diagnostics différentiels (TOCS, abus de substance, dépression psychotique, troubles dissociatifs, ESPT, troubles de la personnalité). L’observance doit être vérifiée avec dosages des taux plasmatiques adéquats (dosage plasmatique clozapine supérieur à 350 ng/ml) ainsi que l’absence d’interactions médicamenteuses. Par ailleurs, la réalisation de fenêtres thérapeutiques permettrait d’affiner le diagnostic et pourrait améliorer dans certains cas, un bon nombre de patients [14].

Association ECT + clozapine

19Actuellement, l’association ECT + clozapine semble être la meilleure option thérapeutique dans le traitement des symptômes positifs de la schizophrénie résistante et réfractaire à la clozapine et il n’existe pas de recommandations cliniques claires quant à l’indication des autres alternatives thérapeutiques : rTMS, tDCS, ou thérapie cognitivo-comportementale ou métacognitivothérapie. De nombreuses perspectives restent ouvertes : comment optimiser leur efficacité ? Comment définir des critères d’éligibilité et des sous-groupes de patients potentiellement répondeurs ou non répondeurs à telle ou telle technique ? Quels traitements de maintenance seraient nécessaires en cas de réponse positive ?

Stimulation magnétique transcrânienne (TMS)

20En ce qui concerne la TMS, de nombreux essais cliniques ont recours à des méthodologies différentes. La standardisation d’une dose cible efficace optimale optimiserait son bénéfice thérapeutique sur les hallucinations auditives. Actuellement la procédure qui semblerait préconisée est une cure de de plusieurs sessions de 15 minutes de stimulation transcrânienne du cortex temporopariétal supérieur gauche à la fréquence à 1 Hz 80-90  % MT pendant 10 jours avec 2 sessions par jour pendant 5 jours. Un ajustement de dose selon la distance bobine/cortex semble aussi indiqué. Par ailleurs les interactions médicamenteuses (notamment anticonvulsivants) modifient l’impact thérapeutique, un ajustement du traitement de fond des patients est alors à envisager [15].

21 De la même façon, l’ajustement de certains paramètres comme la fréquence magnétique utilisée optimiserait la TMS. En effet l’utilisation de courant magnétique émis à la fréquence α à la rTMS au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral gauche dans le traitement des symptômes négatifs en cas de présence à l’électro-encéphalogramme d’ondes α (8-13 Hz) dans ces mêmes aires potentialiserait son efficacité. Un EEG préalable avec ajustement de la fréquence de la rTMS ou tDCS en fonction des ondes du patient pourrait être préconisé.

22 De plus, le recours à une IRM fonctionnelle stéréotaxique localisant plus précisément l’aire cible en fonction de l’hyperactivité corticale temporale par exemple améliorerait les résultats de la rTMS dans le traitement des hallucinations auditives. Par ailleurs, certains auteurs préconisent un changement de zones stimulées en l’absence d’amélioration de plus de 10 % des hallucinations auditives à J2 de rTMS. En vue d’une hypothèse d’un dysfonctionnement cérébral en réseau, des associations d’aires cérébrales stimulées pourraient aussi potentiellement optimiser la réponse clinique de certains symptômes (aires cérébelleuses, etc.)

Variabilité interindividuelle de la réponse aux traitements

23Par ailleurs, la variabilité interindividuelle de la réponse aux traitements incite à identifier des critères d’éligibilité phénotypique, neurobiologique et clinique afin de prédire la réponse au traitement et de définir des sous-groupes de patients répondeurs ou non répondeurs. Bien que la physiopathologie de la maladie et des symptômes ne soient pas encore complètement élucidée, de nombreuses pistes quant à d’éventuels facteurs prédictifs de réponses négatives ou positives ont été trouvées. Par exemple, une activité élevée du gyrus frontal inférieur gauche serait un facteur prédictif négatif de la réponse à la rTMS dans le traitement des hallucinations auditives, et l’utilisation d’un PET scan préalable à la rTMS afin d’exclure les patients potentiellement non répondeurs pourrait guider le choix thérapeutique. De la même façon, certains auteurs suggèrent qu’une meilleure perfusion du cerveau au repos du cortex temporal supérieur gauche serait un critère de meilleure réponse. Aussi, l’absence d’inhibition corticale lors de la stimulation à 1 Hz du cortex moteur évaluée par période de silence succédant au potentiel évoqué moteur à l’EMG pourrait être un facteur prédictif de réponse négative à la rTMS du cortex préfrontal dorso-latéral dans le traitement des symptômes négatifs et possiblement hypothétiquement du traitement des symptômes positifs par tDCS [15-17].

24 Ainsi un EMG, un EEG et un PET scan préalables à la rTMS ou tDCS pourraient être utiles. Actuellement aucun critère n’est validé, mais la définition de ceux-ci et leur recherche permettra à l’avenir un choix thérapeutique spécifique optimal et individualisé.

Thérapies cognitivo-comportementales

25Concernant les thérapies cognitivo-comportementales, la création de protocoles quant au déroulement des séances avec des entretiens plus structurés et reproductibles semble souhaitable et permettrait une meilleure évaluation de leur efficacité. Par ailleurs, les symptômes positifs regroupent un grand nombre de symptômes différents : délires, hallucinations, croyances associées. Aussi, leur présence génère par elle-même d’autres troubles : anxiété, troubles du comportement, dépression, etc. Bien que les symptômes ciblés par la thérapie cognitivo-comportementale soient subdivisés en plusieurs sous-catégories, le champ d’action par cure de TCC reste très large. Une approche davantage dimensionnelle que catégorielle de la TCC avec une spécification du champ d’action sur un ou plusieurs symptômes cibles précis et déterminé préalablement (identification des hallucinations accoustico-verbale avec distanciation au délire ou les croyances associées au délire ou les troubles du comportement induits ou l’anxiété générée par le délire) avec des échelles d’évaluation plus affinées, pourrait optimiser l’efficacité des TCC que ce soit sur le plan symptomatique que sur le plan de la qualité de vie et du fonctionnement social du patient. Par ailleurs, les TCC ou MCT s’adressent à des patients dont les capacités cognitives restent relativement préservées. Une association à d’autres programmes (remédiation cognitive) ou alternatives thérapeutiques améliorant celles-ci – tDCS ou rTMS à haute fréquence du cortex préfrontal dorsolatéral – pourrait amplifier leur efficacité thérapeutique à court, moyen et long terme et permettre leur accessibilité à une plus large population de patient [18].

26 Par ailleurs, les études réalisées ont exclu les patients ayant des comorbidités addictives, l’inclusion de ceux-ci ainsi que l’évaluation de l’efficacité clinique des alternatives thérapeutiques parmi différents sous-groupes de patients en fonctions de leur âge, durée d’évolution de la maladie, comorbidités psychiatriques semblent nécessaires.