Introduction

1Le conseil génétique a pour but d’évaluer le risque présenté par une personne de développer ou de transmettre une maladie génétique. Au cours de la consultation de conseil génétique, le patient est informé des conséquences de la maladie, de sa prise en charge ainsi que des possibilités de tests génétiques. Le médecin en charge de la consultation doit également aider les patients à accepter la maladie, à ajuster son impact pour eux-mêmes et leur famille.

2Pour permettre un conseil génétique adapté, la pathologie doit être identifiée afin d’en préciser le mode de transmission et de proposer des analyses cytogénétiques ou moléculaires ciblées. Or, une des principales difficultés en psychiatrie est de déterminer la nature de la symptomatologie présentée par le patient, qui appartient le plus souvent à un spectre d’affections plutôt qu’à une entité bien définie.

3Plusieurs singularités sont à noter dès lors qu’il s’agit d’une affection d’origine génétique :

• la maladie n’intéresse pas uniquement le patient qui consulte mais sa famille toute entière ;
• il existe très peu de thérapeutiques ciblées ;
• dans certaines situations, dont fait partie la psychiatrie, le mode de transmission de l’affection peut être multifactoriel, ne répondant pas à un mode de transmission mendélien classique ;
• il peut également exister plusieurs gènes à l’origine d’un même tableau clinique (on parle alors d’hétérogénéité génétique) ;
• la complexité des affections psychiatriques rend difficile et quelque peu décevante l’identification de gènes à l’origine de ces maladies ;
• enfin, la variabilité d’expression de ces affections complique l’estimation du risque donnée aux patients.

4Dans l’immense majorité des cas, les familles seront reçues par un binôme composé d’un généticien et d’un psychologue ou d’un psychiatre familiarisés à cette démarche de conseil génétique. Cette double écoute permet :

• d’appréhender l’histoire des patients dans sa globalité ;
• de faciliter la compréhension de l’affection psychiatrique pour le généticien ;
• de contribuer à la prise de décision dans un contexte plus apaisé pour les patients ;
• d’aider à répondre aux nombreuses questions qui se posent au décours d’une annonce diagnostique génétique.

Psychiatrie et génétique

5Depuis plusieurs décennies, le rôle des facteurs génétiques dans l’apparition d’affections psychiatriques, encore appelés facteurs génétiques de susceptibilité, a été démontré par plusieurs approches : tout d’abord, l’observation à grande échelle de la ségrégation des affections psychiatriques au sein des familles. Bien que ne pouvant se départir totalement du rôle de l’environnement, ces études ont démontré que des facteurs génétiques conféraient une plus grande sensibilité que les seuls risques liés à l’environnement de développer des troubles du comportement ou des troubles identitaires. Ainsi, les apparentés du premier degré d’un patient schizophrène ont un risque dix fois supérieur à celui de la population générale de présenter eux-mêmes une schizophrénie et 14 fois plus élevés de présenter des troubles bipolaires [10]. Les troubles de l’humeur de type schizoaffectif sont également plus fréquents chez les apparentés de patients schizophrènes confirmant l’expressivité variable de certains gènes selon les individus, encore appelée pléiotropie. Elles démontrent également la prépondérance des désordres obsessionnels compulsifs, des troubles de la communication, des phobies sociales chez les apparentés d’enfants autistes [12].

6Parallèlement, les études de jumeaux et d’enfants adoptés ont permis de confirmer la grande concordance pour l’autisme chez les jumeaux monozygotes estimé entre 73 à 95 % selon les études (ce pourcentage est aux alentours de 50 % pour la schizophrénie) et de démontrer la grande héritabilité des troubles envahissants du développement, supérieure à 90 %. Par ailleurs, le risque de récurrence pour la fratrie d’un enfant atteint d’autisme non syndromique est estimé entre 2 à 8 % [9].

7À l’aide des analyses cytogénétiques et moléculaires disponibles actuellement, des gènes de vulnérabilité aux affections psychiatriques ont été identifiés. Les mécanismes étiologiques exacts pour ces maladies génétiques au phénotype avant tout psychiatrique commencent à ce dévoiler, rendant possible l’établissement de corrélations phénotype-génotype. Un conseil génétique adapté pour les apparentés est maintenant possible dans certaines familles. À terme, ces progrès vont également permettre l’élaboration de traitements spécifiques pour tel ou tel désordre psychiatrique en ciblant les causes organiques.

Génétique et schizophrénie

8La schizophrénie est une affection psychiatrique grave, touchant environ 1 % de la population générale. Classiquement, les signes débutent entre 20 et 25 ans, se caractérisant par des épisodes aigus de psychose avec hallucinations et délires associés à des symptômes chroniques comme des altérations des émotions, un déficit intellectuel et des troubles psychomoteurs. Si très longtemps, l’origine de la schizophrénie a été rattachée à des perturbations graves de la communication et des interactions parents-enfants, différentes publications ont prouvé le rôle majeur de facteurs génétiques dans cette affection psychiatrique. Toutefois, l’hérédité de la schizophrénie est complexe, associant une prédisposition génétique à des causes environnementales comme les infections, l’usage de drogues, les traumatismes psychologiques…

9Le syndrome vélo-cardio-facial (SVCF) est la première cause génétique de schizophrénie. Ce syndrome associe des cardiopathies conotroncales, des éléments faciaux (microtie, microstomie, rétrognatisme, os propres du nez larges, fente palatine), une voix nasonnée, une hypocalcémie néonatale secondaire à une hypoparathyroïdie, des désordres immunitaires, des malformations rénales et squelettiques. Classiquement, les patients présentent un retard des acquisitions psychomotrices, des difficultés scolaires, des troubles du comportement avec impulsivité, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, timidité, opposition, comportements désorganisés. Des troubles obsessionnels compulsifs et des angoisses de séparation sont classiques tout comme des troubles du registre psychotique. Ainsi, on estime que les patients porteurs d’une microdélétion 22q11 ont un risque de 20 à 30 fois supérieur par rapport à la population générale de présenter une schizophrénie. Inversement, parmi une population de patients schizophrènes, 2 % des adultes et 7 % des enfants ou adolescents présentent une délétion 22q11. Par ailleurs, plus de 60 % des patients atteints de SVCF présentent des troubles bipolaires [4].

10La neuro-imagerie a permis de démontrer chez les patients atteints de SVCF une réduction de la taille de la substance grise dans les régions frontales et temporales ainsi que dans les lobes pariétal et occipital gauches de façon comparable aux données retrouvées chez les patients schizophrènes en début de troubles. Les symptômes psychotiques seraient également liés à une réduction du volume du gyrus cinguli [3].

11Le SVCF est secondaire à une microdélétion de la région 22q11, d’une taille de trois mégabases, mise en évidence par hybridation in situ. Environ 30 gènes sont emportés par la délétion dont GSCL, Es2, UFD1L, COMT, TBX1 impliqués dans le développement et le fonctionnement du système nerveux central. Dans 80 à 90 % des cas, la microdélétion 22q11 survient de novo, c’est-à-dire de façon accidentelle, non héritée d’un des deux parents. Dans ces conditions, le conseil génétique est rassurant, au risque près d’une mosaïque germinale (plusieurs cellules germinales mutées). En revanche, si la délétion est héritée d’un des deux parents, le risque de récurrence est estimé à 50 %, justifiant, si les parents le souhaitent, de recourir à une approche diagnostique anténatale.

12Des mutations du gène SHANK3 en 22q13 ont également été identifiées chez des patients atteints de schizophrénie. Ce gène participe au maintien de la structure des cellules nerveuses.

13D’autres gènes, comme DISC1 et PDE4B, apparaissent aussi comme des facteurs favorisants de schizophrénie [11].

14À côté de ces gènes, des variants de l’ADN, encore appelés copy number variants (CNV) ont été identifiés associés à un risque de désordres psychiatriques. Ces CNV correspondent à des duplications ou des pertes de courtes séquences d’ADN, d’une taille inférieure à un kilobase. Ces CNV contribuent à la diversité génétique normale mais également au déterminisme de certaines maladies en affectant la transcription de certains gènes ou en modifiant leur séquence codante. Ainsi, ils seraient trois fois plus fréquents dans les génomes de patients schizophrènes que dans ceux de personnes indemnes (et même quatre fois plus fréquents quand la symptomatologie débute tôt, avant 18 ans). Ainsi, le risque de survenue de schizophrénie est multiplié par 15 en cas de CNV en 15q11.2, par 12 en cas de CNV en 15q13.3 et par 3 en cas de CNV en 1q21.1. Les autres CNV à risque se situent en 17p12, 2p16.3, 16p13.3 et 16p11.2. Cependant, il est important de noter la pénétrance très incomplète de ces CNV, variant de 2 à 7,4 %, ce qui complique considérablement le conseil génétique.

15Outre l’examen clinique, le caryotype avec recherche par hybridation in situ d’une éventuelle délétion 22q11 et l’étude du gène SHANK3, l’analyse de ces CNV apparaît très intéressante car ils représentent une importante composante génétique de la schizophrénie, permettant d’affiner le conseil génétique [17].

Génétique et autisme

16L’autisme est un groupe d’affections se caractérisant par un défaut d’interactions sociales, des troubles de la communication, des stéréotypies et des comportements restrictifs répétés. Classiquement, les symptômes sont présents avant trois ans. L’autisme, le syndrome d’Asperger et les troubles envahissants du développement sont souvent considérés comme un continuum de la même affection selon les critères du DSM-IV [5].

17Avant 1985, on estimait l’incidence de l’autisme entre deux à cinq pour 10 000 enfants nés vivants. Cette incidence a été multipliée par dix dans les années 2000. Cette augmentation s’explique certainement en partie par des facteurs environnementaux et épigénétiques mais aussi par le caractère plus large des critères diagnostiques et le fait que les médecins soient plus exercés à porter ce type de diagnostic.

18En cas d’autisme, le sex-ratio apparaît totalement biaisé avec quatre garçons atteints pour une fille. En revanche, le sex-ratio est proche de 1 en cas d’autisme syndromique.

19À noter que l’autisme s’associe dans plus de 30 % des cas à une épilepsie et dans près de 80 % à un déficit intellectuel [9].

20L’origine des troubles envahissants du développement du registre autistique (TEDRA) est hétérogène.

21Elle peut être environnementale. Ainsi, certaines infections contractées pendant la grossesse comme la rubéole, le CMV ou la prise de valproate de sodium ou de thalidomide par les femmes enceintes sont considérées comme des facteurs de risque.

22Les TEDRA peuvent également être génétiquement déterminés.

23Tout d’abord, leur origine peut être chromosomique. Ainsi, une anomalie chromosomique est retrouvée dans 3 à 5 % des cas [14]. Aujourd’hui, on estime que les inversions-duplications 15q11-13 (ou duplications isolées) d’origine maternelle sont retrouvées dans 1 % des cas. Les autres remaniements chromosomiques les plus fréquemment identifiés sont les délétions 22q11, 2q37, 7q11.23, 7q31, 22q13 ou les duplications 22q13. Des anomalies gonosomiques type 47, XXY sont également rapportées. Enfin, certains syndromes des gènes contigus ou aneusomies (comme la trisomie 21) peuvent s’associer aux TEDRA.

24Le caryotype constitutionnel classique fait donc partie du bilan proposé à tout enfant avec TEDRA. Il est maintenant quasiment systématiquement couplé à une analyse par CGH array qui permet de mettre en évidence des remaniements de très petite taille de l’ordre de quelques kilobases. Cette approche sera d’autant plus facilement proposée qu’une dysmorphie, un retard psychomoteur, des troubles neurologiques, des anomalies à l’EEG s’associent aux TEDRA. Grâce à la CGH array, des remaniements récurrents touchant les régions 16p11.2 et 2p15-16.1 ont été décrits [8].

25Les TEDRA peuvent également être d’origine génique avec 10 % des cas s’intégrant dans le cadre de syndromes monogéniques. Seuls les deux principaux syndromes, à savoir la fragilité du chromosome X et la sclérose tubéreuse de Bourneville, qui expliquent 4 à 6 % et 1 % respectivement des cas de TEDRA, seront développés ici. Les autres syndromes, plus rares, correspondent au syndrome de Cornelia de Lange, au syndrome de Smith, Lemli et Opitz, à la neurofibromatose de type 1, à la phénylcétonurie non traitée, au syndrome d’Angelman…

Implications pour le conseil génétique

57En raison de la complexité des bases moléculaires et environnementales, le conseil génétique est un véritable challenge en cas de désordres du registre autistique. Une étape préalable indispensable est l’établissement très précis de l’arbre généalogique, sur au moins trois générations, de façon à préciser les antécédents psychiatriques familiaux [16].

58En cas d’autisme idiopathique (on considère un autisme comme étant idiopathique dès lors qu’aucune cause n’a été retrouvée, ni environnementale, ni génétique). Le risque de récurrence pour la fratrie est estimé entre 2 et 8 % [15]. Malheureusement, dans ces conditions, aucun test diagnostique prénatal n’est possible.

59En cas de syndrome génétique identifié, le risque de récidive dépend du mode de transmission du syndrome, allant de 25 à 50 % selon qu’il s’agit d’une affection autosomique récessive ou dominante. Si la mutation est survenue accidentellement au sein d’un gène de transmission dominante, la probabilité de récurrence est nulle, au risque près d’une mosaïque germinale.

60En cas d’anomalie chromosomique survenue de novo, et en particulier en cas d’inversion-duplication de la région 15q11-13 (ou de duplication isolée), la probabilité de récurrence est comparable à celle de la population générale (au risque près d’une mosaïque germinale). Il en est de même pour le CNV à condition qu’ils soient survenus de novo.

Conclusion

61Les chercheurs se trouvent devant de grandes difficultés pour essayer d’identifier des gènes à l’origine de troubles du comportement comme l’autisme ou la schizophrénie. Cela s’explique par l’hétérogénéité génétique qui existe, la pénétrance réduite des mutations géniques, la pléiotropie, des mécanismes épigénétiques associés, la présence CNV et de facteurs environnementaux modificateurs. Or, l’identification des bases moléculaires est indispensable pour permettre une estimation du risque de récurrence au sein des familles. Ce préalable est également nécessaire pour tenter de développer des thérapeutiques pharmacologiques ciblées alors qu’aujourd’hui, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. Il apparaît donc crucial de définir des phénotypes comportementaux précis et de proposer aux patients des examens complémentaires adaptés en fonction de leur symptomatologie. La prise en charge des patients nécessitent donc de travailler de concert avec les psychiatres ou les psychologues, les pédiatres, les généticiens cliniciens, les cytogénéticiens, les molécularistes, les radiologues, les thérapeutes.

62Conflits d’intérêts : aucun.