Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

13La possible implication de l’axe hypothalamo-hipophyso-surrénalien dans le développement d’un trouble psychotique pourrait s’inscrire dans le cadre de modifications structurelles et fonctionnelles des éléments suivants : des altérations morphologiques de l’hippocampe dont le rôle inhibiteur est compromis, une sensibilité accrue au facteur de stress avec une réactivité neurobiologique augmentée, ainsi que l’interaction entre les corticoïdes et la dopamine [19].

14Diverses études ont démontré que les individus soumis à un stress ordinaire (prendre la parole en public par exemple) ou sévère (un abus sexuel) présentent une élévation de la sécrétion et du taux sanguin de cortisol, illustrant ainsi l’implication de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans la réponse au stress. Chez le sujet normal, la stimulation de l’organisme ou du psychisme par le stress va occasionner une cascade de réactions endocrines. Dans un premier temps, l’hypothalamus sécrète la corticotropine-releasing-hormone (CRH), hormone médiant la réaction au stress et coordonnant la réponse comportementale et hormonale. Celle-ci va stimuler l’hypophyse qui, à son tour, sécrète l’adrenocorticotropic hormone (ACTH), dont la cible est la glande surrénalienne qui synthétise et excrète des corticoïdes dont l’action systémique permet une adaptation au stress en ciblant la fonction cardiaque, le métabolisme et l’immunité.

15De plus, les corticoïdes vont également interagir avec des récepteurs neuronaux centraux modulant la neurotransmission, avant tout au niveau de l’hippocampe (qui présente un grand nombre de récepteurs aux corticoïdes) et du cortex frontal ; ces deux centres jouent ainsi un rôle central dans la régulation de la sécrétion surrénalienne, en exerçant une action inhibitrice. Chez le sujet normal, le taux de cortisol augmente lors de la confrontation à un stress aigu. Un processus d’habituation s’installe dans un second temps, avec diminution de la réactivité biologique en cas d’expositions répétées, qui ne génère progressivement plus une sécrétion de corticoïde aussi marquée que lors de la première exposition.

Altération de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien chez les patients schizophrènes

16Un ensemble d’éléments suggèrent cependant une perturbation du fonctionnement de cet axe chez les patients atteints de schizophrénie, évoquant ainsi la possible implication d’une telle perturbation dans la survenue des symptômes de la maladie. Premièrement, plusieurs études ont mis en évidence des particularités touchant le métabolisme des corticoïdes chez les patients schizophrènes. Ainsi, il a été noté que le taux basal de cortisol dans le sang est supérieur chez les patients schizophrènes que chez les individus contrôles. Deuxièmement, tout comme certains patients dépressifs, ils peuvent présenter une absence de réponse au test de suppression par la dexamethasone, ce qui suggère chez eux un dérèglement chronique de ce système [5]. Troisièmement, il a récemment été observé que le taux de cortisol sanguin varie en fonction de la prescription ou non d’un traitement neuroleptique atypique ou de la consommation de stupéfiants agonistes des récepteurs dopaminergiques, ce qui suggère un lien entre ces deux systèmes. Enfin, des maladies systémiques associées à une hypercortisolémie, comme par exemple le syndrome de Cushing, peuvent s’accompagner de symptômes psychotiques.

Phénomène de sensibilisation et altération morphologique de l’hippocampe

17Comme mentionné, la réaction initiale au stress est suivie, dans un second temps, par un processus d’habituation avec une diminution subséquente du taux de cortisol sanguin. Cependant, si le facteur de stress est suffisamment intense ou si l’individu est particulièrement vulnérable, une réaction inverse, dite de sensibilisation, peut survenir : une exposition répétée à différents facteurs de stress, même de moindre gravité, se solde par une augmentation ou une intensification de la réponse neurobiologique par rapport aux expositions précédentes. Ce phénomène repose sur une réactivité accrue de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans le cadre de l’insuffisance de la rétro-inhibition par l’hippocampe, phénomène qui à son tour peut conduire à une augmentation de la production de dopamine par un mécanisme qui sera décrit plus loin.

18Les mécanismes expliquant que l’expression neurobiologique d’un traumatisme infantile puisse persister à l’âge adulte sont de deux ordres. Premièrement, des lésions organiques faisant suite à des complications pré ou périnatales, peuvent altérer la morphologie de certaines structures cérébrales, entre autres l’hippocampe, entraînant ainsi une perturbation du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Deuxièmement, un traumatisme particulièrement sévère peut induire une augmentation de la sécrétion de cortisol initialement fonctionnelle, mais qui, si elle est maintenue, peut à son tour provoquer des altérations de certaines structures cérébrales [18].

19Dans le cas d’un traumatisme précoce, de telles modifications morphologiques peuvent déboucher sur un phénomène de sensibilisation augmentée. En effet, un taux élevé persistant de corticoïdes peut se révéler neurotoxique, par l’intermédiaire d’une augmentation de glutamate, entre autre sur l’hippocampe qui présente un nombre élevé de récepteurs corticoïdes. Des études animales ont ainsi mis en évidence une diminution des dendrites, une vulnérabilité neuronale et une mort cellulaire augmentée sous l’effet des corticoïdes. Par ailleurs, des études sur le modèle animal ont montré que des facteurs de stress prénataux (carences nutritionnelles, hypoxie) occasionnent des altérations de l’hippocampe (diminution de son volume par exemple) compromettant ainsi la modulation du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, augmentant ainsi la vulnérabilité face aux facteurs de stress postnataux.

Interaction entre l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et l’activité dopaminergique

20À côté des modifications structurales que l’exposition au stress peut entrainer au niveau de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien, elle exerce également une influence sur le métabolisme dopaminergique, en affectant la synthèse de la dopamine, sa recapture et la sensibilité de ses récepteurs membranaires. L’existence d’une synergie d’activité entre dopamine et corticoïdes demeure incertaine. En revanche, il est vraisemblable que l’influence des corticoïdes sur le système dopaminergique s’exerce entre autres par leur action stimulatrice sur l’activité d’une enzyme clé (la tyrosine hydroxylase) dans la production de catécholamines, intervenant dans la production de dopamine. Aussi, le stress élève-t-il non seulement le taux de cortisol, mais aussi le taux de dopamine. L’hypothèse dopaminergique [3] restant une hypothèse vraisemblable pour expliquer l’apparition des symptômes schizophréniques, tout phénomène qui en altère la production est susceptible de jouer un rôle dans le développement de la maladie.

Catecholamine-O-transferase

22L’hypothèse de cette interaction postule un lien entre des gènes spécifiques et la sensibilité au stress. L’un des gènes candidat est celui codant la catecholamine-O-transférase (COMT), enzyme impliquée dans le catabolisme de la dopamine, particulièrement dans le cortex préfrontal. Ce gène présente un polymorphisme qui affecte directement l’amplitude de sa fonction ; il s’agit d’une mutation d’un acide aminé, avec un changement de la valine (Val) pour la méthionine (Met). Selon le génotype, l’activité enzymatique varie de 40 %, modifiant secondairement le taux de dopamine cérébrale, lui-même influencé par la réponse neuroendocrine au stress.

23Or il semble que, selon l’allèle présenté, une variation dans la réponse au stress peut être observée. Ainsi, une étude a mis en évidence que, lors d’exposition au stress, des militaires rapportent plus fréquemment des idéations paranoïdes lorsqu’ils sont porteurs de l’allèle Val [14]. À l’opposé, une autre étude [17] comparant le polymorphisme du même gène au sein d’une population de consommateurs de cannabis dont un sous-groupe est connu pour une psychose, l’autre pour l’absence d’un tel diagnostic, montre un résultat différent, suggérant une association entre une vulnérabilité au stress et le portage de l’allèle Met. Enfin, Simons et al. [10] ont réalisé une étude auprès d’un échantillon de femmes, dont une majorité de jumelles, et comparent la sensibilité aux facteurs de stress (distinguant les événements stressants du stress social de la vie quotidienne), la présence d’un sentiment de suspicion et le génotype de la COMT. Les résultats évoquent un sentiment de suspicion augmenté face à un événement stressant dans le cas d’un portage de l’allèle Val/Val, confirmant les résultats de la première étude mentionnée. En revanche, le génotype de la COMT ne semble pas influencer la présence de suspicion en cas de stress social.

Brain-derived neurotrophic factor

24Le brain derived neurotrophic factor (BDNF) est une protéine qui joue un rôle dans la croissance et la différenciation des neurones, tant dans le système nerveux central que périphérique. Des études animales ont démontré que l’expression du BDNF est influencée par des circonstances de stress ce qui peut avoir des répercussions sur la maturation et la plasticité neuronales. Les observations histologiques et biologiques réalisées post mortem auprès d’anciens patients schizophrènes mettent en évidence des résultats contradictoires (taux de BDNF élevé dans certaines études, et abaissé dans d’autres) [2]. Cependant, il a été mis en évidence que des facteurs de stress aigus ou chroniques diminuent l’expression du BDNF dans l’hippocampe. L’étude de Simons et al. [10] rapporte un polymorphisme particulier associé à un sentiment de paranoïa à la confrontation au stress.

25Ces résultats demeurent donc contrastés. Il n’en demeure pas moins que ce modèle souligne l’interaction entre gènes et environnement, avec des spécificités apparaissant en fonction de la nature des facteurs de stress et des molécules impliquées, que ce soit une enzyme ou un facteur neurotrophique. Cette interaction, en affectant le métabolisme de la dopamine, est donc susceptible d’avoir un impact clinique.

Modèle stress-diathèse de Rosenthal

27Dans les années 1970, Rosenthal [9] élabore le modèle stress-diathèse, dérivé des résultats d’études conduites chez des jumeaux à haut risque de psychose. Ce modèle suggère que les facteurs génétiques hérités de parents atteints de schizophrénie constituent une diathèse, et que le développement de la maladie dépend de l’action sur ce « terrain de vulnérabilité » de facteurs de stress. Des études génétiques ultérieures ont suggéré une vulnérabilité génétique polygénique et complexe dont la transmission n’est pas mendélienne.

28Le principe du modèle stress-diathèse a néanmoins persisté, subissant cependant des adaptations multiples, à la faveur de l’accumulation de données issues aussi bien de la recherche biologique que de découvertes dans le domaine de la psychologie. Parmi les plus pertinentes, nous aborderons les points de vue de Read et al. [7, 8] et de Walker et al. [19, 20].

Modèle neurodéveloppemental traumagénique

29Read a énergiquement contesté l’implication exclusive de facteurs biologiques dans la genèse de la vulnérabilité à la schizophrénie, avançant la thèse que le trauma ne se limitait pas au seul rôle de facteur déclenchant dans le modèle stress-diathèse. Dans sa modélisation dénommée « Modèle neurodéveloppemental traumagénique de la schizophrénie » (Traumagenic neurodevelopmental model), il postule, en s’appuyant sur les mécanismes biologiques décrits plus haut, qu’un facteur de stress, s’il est suffisamment intense ou précoce, non seulement est susceptible de déclencher une schizophrénie chez un sujet vulnérable, mais également d’avoir un rôle essentiel dans la genèse de cette vulnérabilité, constituant un facteur étiologique par le biais de l’induction d’une altération du développement cérébral, créant ainsi des anomalies structurelles et fonctionnelles qui à leur tour expliquent l’hypersensibilité au stress fréquemment retrouvée chez les patients schizophrènes. Dans cette perspective, le traumatisme ne relève donc pas seulement de la dimension « stress », mais bien de la diathèse, renversant ainsi la logique ayant prévalu dans le modèle habituel.

30Read s’appuie également sur les conclusions d’une étude [15] démontrant que, parmi les enfants génétiquement à risque de développer une schizophrénie, ceux qui ont été adoptés dans une famille qualifiée de dysfonctionnelle ont plus de risque de développer un trouble psychotique que ceux adoptés au sein d’une famille harmonieuse. Les résultats montrent ainsi que dans le premier cas de figure, 34 % des enfants adoptés étaient diagnostiqués « sévèrement psychotiques » alors que dans la deuxième situation, seuls 4 % des enfants avaient le même diagnostic, documentant ainsi l’importance de l’environnement social. Dans la lignée des considérations génétiques, il évoque l’observation neuroanatomique qui met en évidence que parmi les jumeaux monozygotes discordants, l’hippocampe des malades présente un volume réduit.

Modèle stress-diathèse neural

31Walker et Di Forio [19, 20] décrivent le modèle stress-diathèse neural (a neural diathesis-stress model). Ils évoquent le rôle précipitant des facteurs de stress dans la manifestation morbide, conférant aux facteurs de stress un rôle d’exacerbation des symptômes. Dans leur démonstration, ils s’appuient sur la physiologie neuroendocrine, plus précisément l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et associe la schizophrénie à une sensibilité accrue au stress, réponse biologique générant le processus morbide. Ainsi, des lésions prénatales ou périnatales ayant affecté l’hippocampe ou un facteur de stress activant l’axe décrit vont produire une activation dopaminergique qui se traduit secondairement par l’apparition de symptômes psychotique. Certes, ils soulignent l’influence négative des événements adverses, susceptibles de précipiter l’apparition des symptômes. En revanche, ils tiennent compte de plusieurs études documentant que les patients schizophrènes ne sont pas exposés à un nombre supérieur de facteurs de stress, hormis les abus sexuels, que les individus de la population générale (après exclusion des difficultés liées aux répercussions directes du trouble). Par ailleurs, ils se réfèrent aux études épidémiologiques qui démontrent que des enfants à risque de développer un trouble psychotique, par exemple en raison d’une anamnèse familiale positive, vont présenter des troubles du comportement s’ils sont soumis à des facteurs de stress, concluant que ces derniers agissent comme potentialisateurs. Aussi, ils postulent l’existence d’une vulnérabilité biologique préexistante auquel le stress va s’adjoindre. Le traumatisme intègre ainsi pour eux la composante stress au sein du modèle stress-diathèse.