Introduction

1Plante originaire de l’Asie Centrale, le Cannabis sativa indica (chanvre indien) accompagne l’homme depuis la préhistoire. Le cannabis est utilisé depuis les temps anciens dans la pharmacopée médicale pour ses propriétés antispasmodiques et analgésiques, d’où la perception courante d’un remède naturel. Les propriétés euphorisantes du cannabis ont été découvertes en Inde environ 2000 avant J.-C. Le cannabis a été introduit en Europe au milieu du XIX^e siècle, ramené par les voyageurs de l’Inde en Angleterre. Depuis, son usage ne cesse de répandre en Europe et dans le monde. En France, le cannabis est le produit illicite le plus consommé. En 2005, 3,9 millions de français entre 15 et 75 ans avaient au moins un usage dans l’année ; presque 50 % des jeunes de 17 ans l’ont expérimenté au moins une fois [2].

2Les études ont montré que le cannabis est associé avec une moindre santé physique et psychique [19]. La gravité de ses effets secondaires est fonction de l’âge de l’initiation, de la durée de la consommation et du terrain somatique, psychique et probablement génétique de l’utilisateur.

3Les liens entre le cannabis et les troubles psychotiques sont subtils. Le cannabis est souvent consommé pour ses propriétés anxiolytiques, psychostimulantes et hallucinogènes. Les recherches récentes en imagerie, neurobiologie, neurophysiologie et génétique incriminent de plus en plus le système endocannabinoïde dans la genèse des troubles psychotiques. Cet article propose de faire le parallèle entre les troubles psychotiques liés à l’usage du cannabis, la schizophrénie et les données de la recherche qui pourront expliquer certains des liens observés.

La clinique de l’ébriété cannabique aiguë

4Le cannabis possède d’importantes propriétés psychotomimétiques et les signes subjectifs chez les consommateurs sont le reflet de ces propriétés. Certaines manifestations évoquent les diverses dimensions de la schizophrénie. Les effets psychoactifs du cannabis ont été décrits de manière très complète dans la thèse Du haschich et de l’aliénation mentale [15]. Les signes d’intoxication aiguë associent :

• des modifications de l’humeur, plutôt euphorisant ou apaisant, avec un bien-être incommunicable, une détente sereine, une joie indéfinissable, voire une exaltation thymique avec fous rires incoercibles et immotivés. Parfois l’effet inverse est observé avec un malaise anxieux et des idées dépressives ;
• des modifications du cours de la pensée avec une exaltation imaginative et stimulation psychique associées au sentiment subjectif de facilité cognitive. Parfois surviennent des troubles de la communication orale – discours diffluent avec des ruptures de sa continuité, intrusion de mots ou d’idées inappropriées, raccourcissement de phrases, ralentissement du débit ;
• troubles de l’orientation spatio-temporelle sous forme de distorsion subjective du temps et de l’espace qui sont appréhendés vaguement ou faussement, le temps paraît raccourci ou désespérément allongé ;
• le changement du vécu corporel, bien-être agréable, décontraction, sentiment de planer, d’être libéré de son corps, sont habituels. Parfois un sentiment de lassitude, de lourdeur physique, voire de torpeur ;
• des modifications sensorielles, inconstantes à faibles doses et fluctuantes – intensification des perceptions visuelles, tactiles, auditives, chromatiques et syncinésies d’un registre sensoriel à l’autre.

5Plus que pour toute autre substance, les effets dépendent des sensibilités individuelles, des quantités consommées et de l’environnement. À faible dose, ils se résument à un sentiment d’euphorie et à une modification de l’esthésie du temps, de l’espace et des sens. Les doses modérées induisent une altération de la perception temporelle, des troubles de la mémoire à court terme et une incapacité à accomplir des tâches multiples simultanées. À dose plus importante, des troubles du langage et de la coordination motrice peuvent apparaître avec une augmentation du temps de réaction. Il peut apparaître des troubles sensoriels avec dépersonnalisation et déréalisation qui peuvent constituer une authentique expérience psychotique. Celle-ci peut prendre une allure délirante, hallucinatoire, maniaque ou dissociative.

Le syndrome de dépersonnalisation

6Ce syndrome, associé à un état de déréalisation, peut apparaître lors de prises isolées de cannabis. Maximum dans la demi-heure qui suit la prise, il régresse en deux heures environ. Il s’agit alors d’une véritable attaque de panique (bad trip). Cette expérience est habituellement corrélée à un état anxieux du sujet lors de la prise, au contexte environnemental ou à la qualité du produit. Ce syndrome peut évoluer sur des périodes prolongées de plusieurs mois à un an. À cette angoisse chronique de dépersonnalisation s’associent alors une asthénie, une insomnie, des sentiments d’étrangeté, de déjà-vu, une humeur dépressive et des perturbations cognitives. Ce trouble peut parfois évoquer une décompensation schizophrénique. Toutefois, il n’y a pas d’éléments paranoïdes, délirants, hallucinatoires ou dissociatifs. Ces manifestations peuvent survenir dans les trois mois après la prise de cannabis.

Les troubles psychotiques

7Des signes psychotiques transitoires sont assez fréquents chez les consommateurs de cannabis (environ 1 consommateur sur 7). Ils sont à distinguer des troubles schizophréniques. Les hospitalisations pour ces troubles sont actuellement rares, < 1 cas pour 1 000 admissions en psychiatrie [11]. Ils ont été décrits soit à travers des rapports d’observations dans les pays occidentaux, soit par les psychiatres pratiquant dans les pays de forte consommation (Inde, Pakistan) [18]. Certains auteurs soulignent toutefois les limites de ce concept par l’impossibilité d’établir des critères cliniques spécifiques de psychose cannabique.

8L’analyse de la littérature permet de distinguer quelques caractéristiques. Les troubles psychotiques induits par le cannabis sont des épisodes brefs, de quelques semaines à quatre mois maximum. Ils surviennent chez les consommateurs réguliers brutalement au décours d’un facteur précipitant psychologique ou somatique sur des personnalités sans trouble manifeste. Certains symptômes sont plus spécifiques comme les hallucinations visuelles, une note confusionnelle, des thèmes polymorphes, les troubles du comportement et l’agressivité. La résolution sous traitement antipsychotique est rapide.

9Chez des sujets à la personnalité schizoïde ou sociopathique, sans signe d’évolution schizophrénique, la décompensation psychotique peut parfois apparaître brutalement après l’arrêt. A minima peut se développer un sentiment de persécution diffus (effet parano). Des phénomènes de rémanences spontanées ou « flash-back » ont été décris avec le cannabis.

10L’évolution au long cours d’un premier épisode psychotique sous cannabis est variable. Arendt et al. [1] ont suivi 535 patients hospitalisés pour un premier épisode psychotique sous cannabis. Dans les trois ans qui ont suivi l’épisode, 44,5 % ont développé un trouble schizophrénique et 9 % d’autres psychoses (idées délirantes, troubles schizo-affectifs…).

Cannabis et effets chroniques

11Alors que ses effets aigus évoquent les atteintes cognitives des schizophrènes, ses effets chroniques peuvent ressembler aux symptômes négatifs, et ses effets adverses peuvent imiter les symptômes positifs de la schizophrénie. En dehors des effets de l’intoxication aiguë décrits précédemment, d’autres troubles peuvent survenir chez les consommateurs.

12De manière classique, ces états associent un déficit de l’activité, des altérations intellectuelles et une perturbation de l’humeur. Les sujets sont passifs, désintéressés avec une régression des performances sociales, scolaires et professionnelles qui favorisent ou accentuent la désinsertion et peuvent réduire l’usager à l’incurie et à la dénutrition. Il associe également des troubles cognitifs avec une fatigabilité intellectuelle, une pensée abstraite et floue, des difficultés de concentration, des troubles mnésiques. L’indifférence affective a pour corollaire un rétrécissement de la vie relationnelle et peut en imposer pour un trouble de l’humeur de type dépressif, un déficit psychotique pseudo-hébéphrénique chez le sujet jeune, voire une détérioration intellectuelle chez les vieux consommateurs. Ces troubles sont souvent à l’origine d’un fléchissement scolaire et une diminution du rendement professionnel chez les usagers réguliers. Le syndrome amotivationnel reste comme entité clinique, à part entière, très controversé.

Troubles psychotiques et cannabis : les liens à double sens

13De nombreuses études montrent que l’incidence des signes psychotiques augmente suite à la consommation régulière du cannabis. Dans une méta-analyse de 35 études, Moore et al. [14] ont mis en évidence une augmentation du risque de psychose de 40 % chez les sujets ayant consommé du cannabis au cours de leur vie (OR = 1,41 ; IC à 95 % 1,20-1,65). De plus, ils ont trouvé un effet de dose associé à une augmentation du risque entre 50 et 200 % chez ceux qui en consommaient le plus souvent (OR = 2,09, IC à 1,54-2,84). Les résultats montrent donc qu’il existe une augmentation du risque de psychose qui est indépendant des effets transitoires de l’intoxication aiguë.

14Parmi les substances psychoactives (SPA), le cannabis semble constituer une substance à laquelle les schizophrènes seraient sensibles et pour lesquels la consommation est le plus fréquemment problématique. La prévalence vie d’un trouble lié à la consommation de cannabis (abus ou dépendance) est d’environ 50 % chez les schizophrènes. [8]. Il n’est pas clair si les signes psychotiques sont antérieurs à l’usage du cannabis ou prédisent l’usage du cannabis. À ce jour, seul l’étude de Ferdinand et al. a montré que la présence de signes psychiatriques était prédictive de l’usage du cannabis. En revanche, dans une méta-analyse récente des études chez les patients schizophrènes, Zammit et al. [20] ont montré que le cannabis est associé avec une évolution plus péjorative de la schizophrénie avec une augmentation de l’incidence des rechutes et une diminution de l’observance thérapeutique versus ceux qui ne consomment pas le cannabis. Cet effet était atténué par l’ajustement pour certains facteurs confondants dont l’alcool, mais restait néanmoins significatif.

Les mécanismes pathophysiologiques : des parallèles troublants

15Les similarités entre les signes cliniques lors de l’usage du cannabis et de la schizophrénie ont interpellé les cliniciens depuis de nombreuses années. La découverte du système endocannabinoïde a accéléré les recherches pour mieux élucider son rôle potentiel dans la genèse de la schizophrénie.

16Les récepteurs cannabinoïdes CB1 sont des récepteurs métabotropes pré-synaptiques qui se trouvent en grand nombre dans les régions corticales et sous-corticales. Ils sont impliqués dans l’apprentissage, l’attention, la mémoire et la récompense (cortex frontal, hippocampe, amygdale, gyrus cingulaire antérieur) et dans la coordination motrice (cervelet, cortex). On pense qu’ils jouent un rôle dans la plasticité synaptique et le flux de l’information au niveau cérébral par le biais du rétrocontrôle synaptique, la potentialisation au long terme et la suppression de l’excitation ou de l’inhibition [6]. Ainsi, la consommation du cannabis interfère avec le fonctionnement physiologique du système endocannabinoïde. Ces mêmes régions ont été incriminées dans la genèse des troubles psychotiques et de la schizophrénie.

17Les études neurophysiologiques par les potentiels évoqués, notamment le P300, ont suscité beaucoup d’intérêt. Le P300 reflète l’allocation de l’attention et de la mémoire de travail. Le P300 est généré par l’activité électrique au niveau de différents centres cérébraux dont le cortex préfrontal, l’hippocampe, les lobes pariétaux inférieurs et temporaux. De nombreuses études ont trouvé une diminution de l’amplitude et un allongement du temps de latence du P300 chez les patients schizophrènes à tous les stades de la maladie [10]. Des résultats similaires ont été constatés lors de la consommation chronique de cannabis. Plus l’âge du début de la consommation était précoce, moins l’onde P300 avait de l’amplitude [13]. Une étude récente [17] montre une diminution significative de l’amplitude P300 lors de l’administration du delta-9 THC, inchangé par l’administration du cannabidiol.

18Les mesures des potentiels évoqués auditifs (P50) ont également montré des parallèles entre les patients schizophrènes et les consommateurs de cannabis. Dans leur méta-analyse, Bramon et al. [5] ont montré une modification significative de l’amplitude de l’onde P50 chez les patients schizophrènes. La modification des capacités de filtrage des stimuli sonores a également été mise en évidence chez les consommateurs chroniques de cannabis. L’étude des potentiels évoqués auditifs montre, chez ces consommateurs, une moindre diminution de la P50 lors de stimuli répétitifs. Plus la consommation de cannabis est forte, moins la diminution serait importante [16].

19D’autres pistes importantes se trouvent au niveau dopaminergique et glutamatergique. Depuis plusieurs années, les neurobiologistes travaillent sur l’hypothèse que l’excès de dopamine au niveau du striatum est responsable de l’attribution d’une importance aberrante aux stimuli banals qui serait à l’origine des pensées délirantes [12]. Des avancées récentes au niveau de l’imagerie vont dans ce sens. L’étude TEP par Howes et al. [9] a mis en évidence une diminution de la recapture de dopamine au niveau striatal chez les patients schizophrènes versus contrôles. Les patients ayant des prodromes psychotiques avaient une recapture intermédiaire. Le degré de recapture était corrélé à la gravité des symptômes psychotiques. Dans une autre étude, Bossong et al. [4] ont mis en évidence une augmentation des taux de dopamine striatale suite à l’administration du delta-9 THC. De plus, Bhattacharyya et al. [3] ont montré des modifications de la fonction striatale lors des activités d’apprentissage suite à l’administration du delta-9 THC. Ces modifications ont été corrélées aux signes psychotiques observés.

20Les modifications de l’apprentissage observées chez les patients schizophrènes ont incité les généticiens à explorer les gènes impliqués dans les anomalies de l’apprentissage et dans la vulnérabilité à la schizophrénie. Plusieurs gènes sont incriminés dans les processus liés à la transmission dopaminergique et glutamtergique, dont le COMT et le NRG1 [7] De nombreuses questions se pose sur le rôle de la plasticité neuronale et des systèmes glutamtergiques et éventuellement endocannabinoïdes dans la transition entre les troubles psychotiques et la schizophrénie.

Conclusion

21Il est clair que les liens entre le cannabis, les troubles psychotiques et la schizophrénie sont étroits et complexes. Les études épidémiologiques, radiologiques, neurophysiologiques et même génétiques ne cessent d’impliquer le système endocannabinoïde dans les mécanismes pathophysiologiques des signes psychotiques et la genèse des troubles psychotiques. L’apport du delta-9 THC par la consommation du cannabis contribue au dysfonctionnement du système endocannabinoïde. Cela pourrait représenter un facteur de risque majeur dans la genèse de la schizophrénie. Bien entendu, la majorité des consommateurs ne vont pas éclore une schizophrénie, mais une meilleure compréhension du système endocannabinoïde et de son rôle dans les troubles psychotiques pourrait contribuer à élucider les mécanismes causals de la schizophrénie et aux nouvelles stratégies de traitement.

22Dans la prise en charge des patients ayant des troubles psychotiques et une vulnérabilité à la schizophrénie, il est capital d’adresser la question de la consommation et d’un éventuel mésusage du cannabis. Afin d’améliorer le pronostic au long terme, il est important d’encourager les patients à diminuer, voire cesser leurs consommations de cannabis afin d’augmenter l’efficacité des traitements neuroleptiques ainsi que l’observance thérapeutique.