Le rôle et le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal

5 L’axe HHS se constitue de plusieurs structures cérébrales impliquées de façon importante dans la réponse de stress. Ces structures se développent dès la période prénatale et se consolident durant la première année de vie, en même temps que s’installe le rythme circadien (cortisol diurne) de l’enfant (Lupien, et al., 2009). Cet axe, qui constitue le principal mécanisme médiateur entre l’effet du stress prénatal et les répercussions subséquentes sur le développement, s’active entre autres lorsque le cerveau détecte une menace réelle ou subjective dans l’environnement (Tollenaar, et al., 2011). Plus précisément, le cerveau qui perçoit une menace dans l’environnement envoie un message à l’hypothalamus. Les neurones parvocellulaires du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus sécrètent alors une hormone appelée la corticolibérine (CRH). Cette transmission synaptique active ensuite une glande située à la base du cerveau, l’hypophyse, qui libère une hormone appelée adrénocorticotrophine (ACTH). L’ACTH voyage dans le sang pour stimuler deux petites glandes situées sur les reins, les glandes surrénales qui elles produisent les hormones de stress (figure 1 ; adaptée de Lupien, et al., 2009). Ces hormones sont regroupées en deux catégories, les glucocorticoïdes qui englobent le cortisol ainsi que la cortisone et, les catécholamines qui incluent l’adrénaline et la noradrénaline. Le cortisol et l’adrénaline représentent les hormones de stress les plus importantes chez l’humain.

6 La réponse de l’axe HHS au stress dépend de la capacité des glucocorticoïdes à réguler l’ensemble des hormones impliquées dans l’activation de ce système neuroendocrinien (CRH et ACTH). Plus précisément, l’efficacité de la réponse de l’axe HHS repose en partie sur la capacité du cortisol à se fixer sur les récepteurs aux glucocorticoïdes une fois que la menace n’est plus perçue par l’individu. Cette rétroaction du cortisol est attendue à différents niveaux du système, des glandes surrénales à l’hypothalamus et aux autres régions cérébrales comme l’hippocampe et le cortex frontal, dans le but de commander l’arrêt de la sécrétion des hormones de stress par l’axe HHS et d’assurer le retour de l’organisme à l’homéostasie (figure 1 ; adaptée de Lupien, et al., 2009).

Figure 1

Activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal en réponse à un stresseur

Activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal en réponse à un stresseur

CRH : corticolibérine ; ACTH : adrénocorticotrophine ; RGs : récepteurs aux glucocorticoïdes.

Transmission prénatale

7 Le stress maternel peut affecter le développement du fœtus de diverses façons, dont la principale consiste en une exposition prolongée aux hormones de stress de la mère transportées par le placenta (Tollenaar, et al., 2011). Le stress maternel peut aussi agir sur le fœtus en réduisant la circulation sanguine reliée au placenta à travers l’activation du système nerveux autonome, ce qui a pour effet de diminuer l’apport en nutriments et en oxygène, ou encore, amener la mère à modifier ses habitudes de vie dans le but de gérer son stress (par exemple : manger des aliments moins bons pour la santé, consommer de l’alcool ou du tabac), ce qui peut aussi affecter le développement de son futur enfant (Weck, Paulose, et Flaws, 2008).

8 Par ailleurs, la circulation de cortisol augmente progressivement pendant une grossesse normale, atteignant des concentrations de cortisol deux à trois fois plus grandes lors du dernier trimestre que celles de femmes non enceintes. Le niveau de cortisol s’élève également dans le placenta mais la concentration demeure treize fois moins élevée que chez la mère parce qu’environ 80% du cortisol sont métabolisés en cortisone par la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2), une enzyme produite par le placenta pour inactiver le cortisol avant d’atteindre le fœtus. De plus, les peptides CRH de la mère demeurent inactifs aussi longtemps qu’ils sont reliés aux protéines (CRH-BP), ce qui protège le fœtus contre les quantités anormalement élevées de CRH maternel. Le lien CRH-BP se défait seulement lorsque le bébé est à terme (Weinstock, 2008).

9 Cependant, des études ont démontré que les mécanismes habituels pour réduire l’activation de l’axe HHS de la mère pendant la période de la grossesse et éviter l’augmentation anormale de la circulation libre de CRH sont parfois inefficaces durant les périodes prolongées de stress (Weinstock, 2005). En effet, les glucocorticoïdes d’une mère très stressée peuvent aussi réduire l’activité et l’expression des 11 β-HSD2 du placenta, ce qui empêche alors la transformation du cortisol en cortisone et ainsi, expose le fœtus aux excès de stéroïdes de la mère (O’Donnell, O’Connor, et Glover, 2009).

Le stress prénatal chez les animaux et les humains

10 L’étude du stress prénatal sur le développement de l’humain comporte plusieurs limites quant au devis de recherche. C’est pourquoi, la plupart des informations obtenues quant aux séquelles du stress prénatal sur le fœtus sont issues des études sur les animaux. Les modèles animaux ont l’avantage de pouvoir manipuler les conditions expérimentales de l’étude, c’est-à-dire, l’exposition aux facteurs de stress, l’intensité, la durée d’exposition et les différentes périodes gestationnelles afin de déterminer l’effet à long terme sur le développement de la progéniture (Weinstock, 1997). Toutefois, peu de chercheurs se sont intéressés à la fois à l’effet du stress prénatal et à celui de l’environnement postnatal chez les animaux.

11 Concernant le stress prénatal chez les humains, la plupart des recherches sont des études rétrospectives basées sur des mesures auto-rapportées. Par contre, certains chercheurs ont profité de la survenue d’un désastre naturel pour mesurer l’effet du stress prénatal sur le développement de l’enfant au long cours. Ces études ont montré que des situations de stress extrême comme des désastres naturels ou des expériences traumatiques pendant la période de grossesse peuvent affecter le développement cognitif, social et physique de l’enfant (Charil, et al., 2010 ; Laplante, et al., 2007 ; Laplante, et al., 2008 ; King, et al., 2009). Plus précisément, ces études ont montré un effet significatif du stress maternel prénatal objectif et subjectif sur le tempérament, les problèmes de l’enfant rapportés par les parents et les professeurs, le développement du langage, les fonctions intellectuelles et les habiletés motrices (Charil, et al., 2010 ; Laplante, et al., 2007 ; Laplante, et al., 2008 ; King, et al., 2009).

12 Néanmoins, il demeure important de souligner que le stress prénatal est un domaine de recherche où plusieurs variables confondantes, médiatrices, modératrices et contraintes méthodologiques chez les humains sont présentes. Par ailleurs, les chercheurs effectuent parfois des comparaisons entre les résultats de différentes études sans tenir compte des périodes de gestation, de la durée du stress (plusieurs événements ponctuels ou stress chronique), du type de stress vécu (subjectif ou objectif) et de l’intensité de ce dernier. Puis, la manière dont les mesures physiologiques sont recueillies n’est pas toujours considérée dans l’interprétation des résultats (échantillon de salive, de sang, d’urine, du liquide amniotique, etc.). De ce fait, l’ensemble de ces facteurs complexifie la compréhension des effets du stress prénatal et rend difficile d’émettre une conclusion quant à une relation causale possible sur le développement ultérieur de l’enfant.

L’hypothèse de la programmation fœtale

15 Le processus par lequel l’environnement prénatal affecte les caractéristiques de l’enfant réfère à l’hypothèse de la programmation fœtale (Seckl et Meaney, 2004). Plus précisément, la programmation fœtale est le terme utilisé pour décrire la manière dont les événements prénataux influencent le développement de maladies à l’âge adulte. Selon cette hypothèse, le fœtus ajuste son phénotype (par exemple, l’activité de son métabolisme ou sa réactivité au stress intra-utérin) sur la base d’un transfert nutritionnel et hormonal de la mère au fœtus par l’entremise du placenta, dans le but de transmettre au bébé des indices du monde « extérieur » afin d’optimiser son adaptation aux conditions de l’environnement postnatal (Gluckman et Hanson, 2005 ; Seckl et Meaney, 2004). Ainsi, la programmation fœtale permettrait de prédire l’environnement postnatal du bébé, et par un mécanisme épigénétique prénatal, de programmer les phénotypes physiologiques postnataux de manière à maximiser les chances de survie et de reproduction à l’âge adulte. Ce mécanisme a donc pour effet d’optimiser les phénotypes conçus pour l’environnement probable de l’organisme mature par l’intermédiaire d’un processus épigénétique prénatal (Gluckman et Hanson, 2004, 2005).

16 Conformément à cette hypothèse, des études ont rapporté que les expériences prénatales peuvent engendrer des modifications dans l’expression des gènes chez l’enfant. Oberlander, et al., (2008) ont examiné les effets de la dépression et de l’anxiété chez les femmes enceintes sur les changements reliés aux gènes de l’axe HHS de l’enfant. Ils ont aussi mesuré les associations entre ces changements génétiques et la réponse de stress (sécrétion de cortisol) chez les enfants âgés de trois mois de 82 mères ayant fait une dépression postpartum. La réactivité au stress a été évaluée par le biais d’une tâche expérimentale d’induction de stress. Chez les mères dépressives et ayant un niveau d’anxiété élevé durant leur grossesse, une forte méthylation néonatale de l’ADN situé à des endroits spécifiques du génome (NR3C1 à CpG3) de l’enfant a été retrouvée. La méthylation réfère à la principale modification de la transcription dans la séquence d’ADN (processus épigénétique). Par ailleurs, les enfants qui ont répondu à la tâche, par une augmentation du taux de sécrétion de cortisol à trois mois, ont aussi montré une élévation significative de la méthylation à ces sites précis du génome. Les résultats de l’étude suggèrent donc que l’anxiété et la dépression maternelles durant la grossesse affectent la réactivité de l’axe HHS de l’enfant par des processus épigénétiques (Oberlander, et al., 2008).

17 Même si les changements pendant la période prénatale ont parfois des coûts postnataux subséquents, ces changements représentent divers mécanismes homéostatiques et homothétiques qui confèrent une réponse de survie immédiate (par exemple, altération de la circulation sanguine ou de la croissance organique quand l’apport en nutriment et en oxygène est réduit) (Gluckman et Hanson, 2004).

Concordance ou non-concordance à l’environnement

18 Lorsqu’il y a une concordance entre les environnements intra-utérin et postnatal anticipé, la programmation fœtale est adaptée pour assister la survie (Gluckman et Hanson, 2004, 2005 ; Seckl et Meaney, 2004). Par contre, une dissonance entre l’environnement anticipé et celui dans lequel se retrouve le nouveau-né augmente le risque de maladie et diminue les chances de survie (Bateson, et al., 2004 ; Gluckman et Hanson, 2004, 2005). L’importance de l’agencement de l’environnement anticipé et de l’environnement réel du bébé a d’ailleurs été observée chez les souris. En effet, Ozanne et Hales (2004) ont constaté une diminution de la longévité de vie des souris chez celles qui ont été privées de nutriment durant la période prénatale et qui ont obtenu une alimentation postnatale adéquate.

19 L’espèce de crustacé Daphnie représente un exemple classique de ce mécanisme prénatal. En condition d’adversité, les réponses physiologiques ou comportementales que l’organisme déploie dans le but de s’adapter au contexte vont s’exprimer chez la progéniture de la Daphnie. Les progénitures d’une mère, qui détecte dans l’eau des traces chimiques laissant présager la présence de prédateurs, naissent avec une défense spécifique (casque protecteur) contre les prédateurs. Cependant, bien que cette structure permette aux progénitures d’assurer leur survie, elle peut également représenter un obstacle en l’absence de danger puisque la construction de ce casque protecteur réduit le succès reproducteur comparativement aux autres crustacés (Bateson, et al., 2004).

Figure 2

L’axe des X indique la qualité de l’environnement postnatal. L’axe des Y indique les manifestations développementales

L’axe des X indique la qualité de l’environnement postnatal. L’axe des Y indique les manifestations développementales

Une interaction est nécessaire entre la diathèse et une certaine quantité de stress pour qu’un problème devienne manifeste. Les deux groupes diffèrent dans leur façon de répondre à un environnement négatif. Aucune différence entre les groupes n’est obtenue dans un environnement positif.

20 Par ailleurs, une étude récente de Kaiser et Sachser (2009) sur l’effet du stress social prénatal appuie également l’idée que l’environnement intra-utérin constitue une condition adaptative pour le bébé s’il correspond à l’environnement de la mère. Ces auteurs suggèrent que les effets négatifs du stress pendant la vie fœtale sur le développement de l’enfant (par exemple, problèmes de comportements), chez les enfants vivant dans un environnement adverse (par exemple, peu de soins accordés à l’enfant, mauvaise qualité de l’éducation, perturbation dans la relation d’attachement parent-enfant), sont des réponses adaptatives qui permettent d’assurer les chances de survie et de reproduction de ce dernier (Kaiser et Sachser, 2009).

21 Finalement, selon l’hypothèse de la programmation fœtale, le stress prénatal est adaptatif dans la mesure où l’environnement dans lequel vit l’enfant correspond aux modifications biologiques que le stress maternel a provoqué chez le fœtus. Plus précisément, le développement de l’enfant est optimal si les gènes de l’enfant s’arriment avec l’environnement pour lequel ils ont été conçus (concordance de l’environnement). Le stress prénatal ne possède pas de fonction adaptative si les indices hormonaux et nutritionnels de la mère engendrent des transformations biologiques chez le fœtus qui ne concordent pas parfaitement avec l’environnement postnatal (non-concordance de l’environnement). Ainsi, la question d’un processus adaptatif ou non relève du degré de concordance entre la génétique et l’environnement de l’enfant (Gluckman et Hanson, 2004).

Le modèle diathèse-stress

22 D’après le modèle diathèse-stress, les phénotypes sont le résultat de l’interaction entre les prédispositions (diathèse ou vulnérabilité) et les expériences de vie. Les vulnérabilités de l’individu peuvent prendre différentes formes. Elles peuvent être de nature comportementale (par exemple, tempérament difficile), endophénotypique (par exemple, grande réactivité physiologique), ou encore d’origine génétique (par exemple, l’allèle court du gène transporteur de la sérotonine, 5-HTTLPR) (Belsky et Pluess, 2009). Ce modèle assume entre autres que ce sont des prédispositions (vulnérabilité), en interaction avec des événements stressants (maltraitance, manque de sensibilité parentale, événements de vie négatifs, etc.), qui donnent lieu à l’émergence de pathologies. En l’absence d’interaction avec un événement stressant, c’est-à-dire dans un environnement positif, ces vulnérabilités ne se manifestent pas (Belsky et Pluess, 2009). Ce modèle théorique est illustré par la figure 2 (adaptée de Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007).

La période postnatale

23 Selon le modèle diathèse-stress, la qualité de l’environnement postnatal définit la manière dont les caractéristiques de l’enfant vont s’exprimer (Boyce et Ellis, 2005). Conformément à ce modèle, l’expérience postnatale détermine si les répercussions du stress prénatal se manifestent ou non. Concrètement, les effets du stress prénatal n’apparaissent pas dans un environnement postnatal favorable. A l’opposé, les conséquences du stress prénatal se répercutent sur le développement d’un enfant qui vit dans un environnement postnatal stressant ou adverse (Belsky et Pluess, 2009).

24 Chez l’humain, il demeure difficile d’isoler les effets du stress relatifs à la période prénatale des effets du stress vécu durant la période postnatale. Par exemple, un manque de sensibilité maternelle qui affecte la relation d’attachement durant la période postnatale pourrait engendrer des déficits similaires à ceux associés au stress prénatal (par exemple, problèmes de comportements, tempérament difficile, etc.), sans avoir été exposé au stress durant la vie fœtale (Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007).

25 Cependant, des évidences empiriques appuient l’effet médiateur des expériences postnatales sur le stress prénatal. L’étude longitudinale de Bergman, Sarkar, Glover et al., (2008) effectuée sur 123 dyades mère-enfant a montré qu’un attachement sécure avec la mère avait un effet « protecteur » sur l’association entre les événements de vie stressants vécus durant la grossesse et la peur observée chez les enfants à dix-sept mois. A l’inverse, le stress prénatal et le degré de peur chez l’enfant ayant un attachement insécure étaient fortement corrélés, suggérant ainsi que les expériences prénatales, telles qu’être exposé au stress de la mère pendant la grossesse, interagissent avec les expériences postnatales précoces pour déterminer les phénotypes de l’enfant (Bergman, et al., 2008 ; Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007). Dans ce même ordre d’idées, Costello, Worthman, Erkanli, et Angold, et al., (2007) ont trouvé que les bébés de petits poids à la naissance, un indicateur de stress prénatal (Lupien, et al., 2009), prédit la dépression chez les adolescentes qui ont vécu des expériences postnatales adverses. Les impacts des expériences prénatales seraient donc conditionnels à l’environnement postnatal, tels que postulé par le modèle diathèse-stress.

L’hypothèse de la susceptibilité à l’influence environnementale

26 Selon l’hypothèse de la susceptibilité à l’influence environnementale, les individus ne varient pas seulement quant à leurs prédispositions (vulnérabilité) telles que proposé par le modèle diathèse-stress, mais varient aussi de façon générale sur leur degré de plasticité (Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007 ; Belsky et Pluess, 2009 ; Pluess et Belsky, 2011). Un individu avec une plus grande plasticité (malléabilité) est plus influencé par son environnement, qu’il soit favorable ou non. Ainsi, les enfants plus susceptibles à l’influence environnementale sont autant sujets à développer des séquelles associées à un environnement prénatal et postnatal adverse, qu’à bénéficier des conséquences positives d’un environnement prénatal et postnatal optimal. Les enfants moins « malléables » sont, au contraire, moins affectés par les conditions d’adversité prénatales et postnatales mais aussi moins perméables aux effets positifs d’un environnement soutenant (Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007 ; Pluess et Belsky, 2011). L’hypothèse de la susceptibilité à l’influence environnementale est illustrée par la figure 3 (adaptée de Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007).

Figure 3

L’axe des X indique la qualité de l’environnement postnatal. L’axe des Y indique les manifestations développementales possibles

L’axe des X indique la qualité de l’environnement postnatal. L’axe des Y indique les manifestations développementales possibles

Les deux groupes diffèrent dans leur façon de répondre à un environnement positif et négatif. Le groupe « perméable » est affecté de façon disproportionnée par l’environnement.

27 Appliquée au stress prénatal, l’hypothèse de la susceptibilité à l’influence environnementale stipule que les effets du stress de la mère durant la grossesse sur le développement de l’enfant dépendent de la variabilité dans le degré de plasticité du bébé. En ce sens, un enfant « malléable » exposé à une grande quantité de stress de la part de la mère pendant la grossesse est plus affecté par les répercussions néfastes du stress prénatal qu’un enfant dans les mêmes conditions prénatales mais moins susceptible à l’influence environnementale. Il a été démontré que cette différence individuelle dans la plasticité vient principalement de la génétique et relève de certains « gènes de susceptibilité » (Bakermans-Kranenburg et van Ijzendoorn, 2007 ; Belsky et Pluess, 2009).