I.1 – La pathogénie et pharmacologie de l’épilepsie jusqu’aux années soixante

4Il est possible de suivre l’évolution conjointe de la pathogénie et de la thérapeutique de l’épilepsie grâce aux articles publiés dans Epilepsia, le journal scientifique de la ligue internationale contre l’épilepsie créée en 1909. Dès les premiers articles, la chimie est invoquée pour expliquer les mécanismes physiopathologiques de l’épilepsie. Les composés endogènes sont supposés être une cause de l’épilepsie : urée, acide urique, choline, mais les résultats sont contradictoires. Et surtout, discutant les tentatives de trouver des processus endogènes chez les épileptiques, Otto Binswanger prétend avec raison qu’établir la réalité de tel processus biochimique ne résout pas la question de savoir si ces processus sont pathogéniques ou simplement des conséquences de l’épilepsie. Par ailleurs d’autres composés, exogènes ceux-là (alcool, les toxines, etc.), pourraient aussi causer l’épilepsie. La recherche causale est donc d’emblée très active [3].

5Dans Epilepsia, par ailleurs, l’abondance d’articles pharmacologiques est tout à fait remarquable. Les anesthésiques, hypnotiques et anticonvulsivants étaient à l’origine, au xix^e siècle, les mêmes produits [4]. Le chloral et les bromures étaient utilisés pour calmer l’agitation due à la morphine et comme sédatifs ou hypnotiques. À la suite des travaux de Charles Locock (1857), le bromure de calcium sera utilisé comme antiépileptique, drogue plus sédative qu’anticonvulsivante. Charcot utilisait le bromure pour séparer les sujets hystériques des épileptiques. Le relai sera pris par le phénobarbital, révélé par Alfred Hauptmann (1912) comme étant un bon antiépileptique destiné à traiter le grand mal. Le phénobarbital devint alors la principale drogue antiépileptique jusqu’aux années 1940. Mais son effet hypnotique était gênant. Son succès initial influença néanmoins le design des antiépileptiques qui suivirent : phénytoïne, triméthadione, primidone, ethosuximide furent développés entre 1938 et 1962. Leurs structures chimiques ressemblent au phénobarbital même si ce ne sont pas des dérivés barbituriques [5].

6L’introduction de ces dérivés non barbituriques marque une étape importante de l’histoire des antiépileptiques. Il faut noter à cet égard, l’importance particulière des apports des neurologues américains, par l’impulsion particulière qu’ils ont donnée au développement des modèles expérimentaux animaux de l’épilepsie (épilepsie expérimentale) [6]. Houston Merrit et Tracy Putnam (Columbia University, New York) commencent leur collaboration en 1935 et publient une série de sept articles entre 1937 et 1941 [7]. Les bromures et le phénobarbital étaient alors les seuls antiépileptiques disponibles, avec l’effet hypnotique gênant. Ils proposent les premiers en 1937 une méthode pour déterminer l’activité anticonvulsivante des drogues sur un modèle animal expérimental, les électrochocs chez le chat. Les travaux de Merrit et Putnam vont consister à diminuer les effets indésirables tout en augmentant l’activité anticonvulsivante. C’est ainsi que la phenytoïne fut proposée pour le grand mal [8]. Plus tard, la triméthadione le fut pour le petit mal [9].

7À côté de la recherche clinique sur les patients épileptiques, celle des signes électroencéphalographiques (EEG) qui aboutira à la nosologie complexe des épilepsies [10], se développe ainsi une recherche employant l’animal. L’épilepsie expérimentale use d’une quantité d’agents qui produisent des épisodes convulsifs ressemblant aux caractéristiques comportementales et électroencéphalographiques de l’épilepsie clinique. Ces modèles sont utiles essentiellement en pharmacologie, même si l’épilepsie expérimentale peut être utilisée aussi à des fins fondamentales, pour l’exploration électrophysiologique de l’épilepsie. Mais cet empirisme pharmacologique possède un souci essentiellement pragmatique et n’a pas réellement besoin d’explication pathogénique, ni qu’elle soit formulée en termes chimiques ou neurochimiques. Il n’implique pas nécessairement une forte implication dans la recherche causale.

I.2 – Les progrès de la pathogénie : premières explications électriques de l’épilepsie

8Le problème fondamental de l’épileptologie est pourtant l’identification des mécanismes sous-tendant la décharge neuronale qui avait été décrite par John Hughlings Jackson dès 1880. Celui-ci déterminait la crise épileptique comme un phénomène lié à une hyperexcitabilité et à une hypersynchronie d’une population de cellules nerveuses. Il fut admis que chaque crise partielle prend naissance dans une région limitée du cerveau, le plus souvent le cortex cérébral, dénommée foyer épileptique, ou zone épileptogène [11].

9Ce furent les électrophysiologistes qui fournirent les premières explications pathogéniques entre les deux guerres. Selon Edgar D. Adrian, la crise tonico-clonique du « grand mal » résulte de l’implication du cortex moteur et de l’écoulement de l’excitation électrique à partir de la décharge focale anormale [12]. À cette époque, il n’est pas question de faire intervenir des mécanismes chimiques au niveau central. Il faut se souvenir, à partir des travaux d’Otto Loewi, de l’expansion considérable de la neurotransmission chimique issue des travaux expérimentaux de Walter B. Cannon, Wilhelm Feldberg et Henry Dale. Mais ces travaux ne concernaient que le système nerveux périphérique et qu’en dehors des résultats, l’extension dans le domaine médical s’expliquait largement par les perspectives pharmacologiques offertes par la théorie chimique, perspectives que n’était pas en mesure de fournir le modèle électrique. En dépit de ces perspectives, les résistances de l’hypothèse électrique furent considérables et non dénuées de fondement, la plus tardive étant celle de John Eccles, qui fut l’élève de Charles S. Sherrington [13].

10Après l’apparition de l’EEG, il devient possible de faire des hypothèses plus précises quant à la localisation de la zone épileptogène, ouvrant la voie à une chirurgie de l’épilepsie commencée véritablement avec Victor Horsley. La technique d’électrocorticographie de Wilder Penfield et Herbert Jasper comprend un temps exploratoire, au cours duquel on enregistre directement sur le cortex les anomalies permettant de localiser une zone irritative et l’on tente de reproduire le début des crises par des stimulations. Un mapping fonctionnel est ainsi réalisé. On pratique ensuite la résection de la zone irritative. L’apparition de la stéréotaxie permet à Jean Bancaud et Jean Talairach d’implanter des électrodes d’enregistrement à demeure permettant de délimiter la zone irritative et d’enregistrer les crises spontanées, préalablement à l’ablation. Vu le nombre relativement élevé des patients qui restent réfractaires aux traitements [14], ces pistes thérapeutiques sont encore d’actualité. Aujourd’hui la chirurgie suit des explorations pré-chirurgicales poussées utilisant les EEG et l’imagerie cérébrale (IRM, PET, SPECT…) [15]. Le traitement de l’épilepsie par stimulation cérébrale profonde (SCP) est une alternative possible qui fait partie des nouvelles applications de la technique [16].

11D’un point de vue physiopathologique, plusieurs théories des écoles précédentes se sont affrontées pour décrire les crises généralisées : la théorie sous-corticale centre-encéphalique proposée dans les années 1950 par celle de Penfield et Jasper, puis la théorie corticale défendue par celle de Bancaud et Talairach à Paris dans les années 1960 [17]. La théorie cortico-réticulaire élaborée par Pierre Gloor à Montréal, selon laquelle les décharges d’abord d’origine corticale nécessitent la mise en jeu secondaire du thalamus pour être entretenues, a tenté de concilier les deux hypothèses précédentes [18]. Les données récentes de l’imagerie médicale, des techniques de marquage chez l’animal et des enregistrements intracérébraux montreraient en fait qu’aucune des trois théories ne peut expliquer la totalité des crises généralisées.

12C’est dans un contexte favorable à l’électrophysiologie qu’Adrian formula son hypothèse pathogénique initiale de l’épilepsie. Le point important est qu’il fut aussi le premier à suggérer que des mécanismes inhibiteurs pouvaient jouer un rôle dans la pathogénie des crises. Selon Adrian, le débordement de mécanismes inhibiteurs créerait une situation favorable pour le développement des convulsions. Toutefois ces mécanismes inhibiteurs, qui pourraient exercer une action de prévention de l’activité épileptiforme et dont le déficit pourrait développer des épisodes de convulsions, n’étaient pas identifiés. Cet échec à identifier des mécanismes inhibiteurs persistait, malgré les tentatives de très nombreux auteurs de stimuler artificiellement différentes aires du cerveau pour limiter ou éliminer l’activité électroencéphalographique anormale. Il reste que ce modèle de l’épilepsie généra une représentation du fonctionnement cérébral : le fonctionnement normal du cerveau résulterait d’un équilibre entre phénomènes excitateurs et inhibiteurs.

II.1 – Les progrès cellulaires et l’émergence de la neurochimie de l’épilepsie

13C’est donc à partir du contexte électrophysiologique qu’il faut comprendre le commencement de l’histoire moléculaire de l’épilepsie. À partir du fameux article-bilan de Charles Symonds sur l’excitation et l’inhibition dans l’épilepsie [19], les stratégies de recherches se concentrent sur les mécanismes de base de l’excitation et de l’inhibition au niveau cellulaire. Sur ce plan, il faut rappeler les progrès extraordinaires des outils et des résultats de l’électrophysiologie et de la chimie du neurone au cours des années cinquante. En 1951 sont réalisés les premiers enregistrements intracellulaires sur une jonction neuromusculaire. En 1952 sont détectés les PPSE et PPSI (Brock, Coombs, Eccles). Cette année voit aussi la formulation de la théorie ionique de la conduction (Hodgkin, Huxley). Peu à peu s’impose l’idée de mécanismes chimiques impliqués dans la conduction et la transmission nerveuse. La visualisation par microscopie électronique des synapses et de leurs vésicules et la formulation de la théorie vésiculaire (Del Castillo, Katz) sont autant étapes importantes de la construction moléculaire de la synapse chimique. Au cours des années 1954-1955, la mécanique ionique des potentiels post-synaptiques est découverte. C’est le début de l’utilisation systématique de la microiontophorèse pour l’identification des neurotransmetteurs, et en 1958 on met ainsi en évidence la première synapse cholinergique centrale (Curtis). En 1961, Tauc et Gerchenfield montrent que l’acétylcholine peut agir comme excitateur ou comme inhibiteur, soulignant l’importance fonctionnelle du site récepteur.

14Il faut toutefois rappeler aussi que dans les années cinquante, si beaucoup s’accordaient à penser que les mécanismes de la neurotransmission au niveau périphérique étaient de nature humorale, il n’y eut longtemps pas de consensus sur l’existence de la neurotransmission chimique au niveau central, ni sur l’idée que des molécules pourraient jouer un rôle neuro-fonctionnel important. La pénétration difficile de la neurochimie au niveau cérébral est liée à un nouveau contexte scientifique plus favorable à l’idée d’un cerveau chimique (émergence de la neuroendocrinologie), et surtout, à nouveau, mais cette fois au niveau central, aux perspectives pharmacologiques qui découlent du modèle chimique. La valeur heuristique de la théorie chimique devient alors supérieure à celle de la rivale électrique. La synapse chimique cérébrale va être impliquée dans de multiples processus, dont les actions médicamenteuses et les actions pharmacologiques centrales. C’est ainsi à partir de cette époque que la théorie chimique de la neurotransmission rend possible le croisement de la pharmacologie et de la pathogénie de maladies neurologiques et psychiatriques : maladie de Parkinson et antiparkinsoniens, dépression et antidépresseurs, schizophrénie et antipsychotiques, épilepsie et antiépileptiques [20].

15C’est en effet dans ce contexte général qu’il faut comprendre l’émergence de la neurochimie de l’épilepsie. Si au cours de ces années soixante, il y avait moins de doutes sur l’implication des neurotransmetteurs au niveau central, et donc de neurotransmetteurs chimiques pour l’épilepsie, il fallait déterminer la nature précise des substances impliquées. Les neurotransmetteurs classiques du système nerveux périphérique sur lesquels on s’était d’abord focalisé (acétylcholine, noradrénaline) amenèrent des déceptions et paraissaient fonctionnellement moins importants au niveau central. Il fallait donc pouvoir augmenter la diversité biochimique et rechercher d’autres substances, ce qui était devenu possible avec les techniques de microiontophorèse.

16Cependant dès les années soixante, la multiplication des neurotransmetteurs centraux putatifs excitateurs et inhibiteurs (Facteur I = GABA, GABOB [21], substance P, adrénaline, noradrénaline, acétylcholine, 5-hydroxytyramine, sérotonine) souleva le problème de l’établissement de critères d’identification. Cette multiplication des substances candidates conduira certains auteurs à élaborer des « règles » d’identification c’est-à-dire des critères que devaient satisfaire les molécules pour être admises comme substances neurotransmettrices [22]. Parmi les substances excitatrices, il n’y avait, au moment où ces critères furent proposés, guère que l’acétylcholine qui pouvait les satisfaire tous. Parmi la dizaine de candidats à une fonction neurotransmettrice inhibitrice, aucune ne satisfaisait aux deux derniers critères.

II.2 – Épilepsie et neurotransmetteurs : une rencontre tardive

17L’apparition des nouvelles molécules sur la scène de la neurotransmission fut très souvent liée à la conjonction plus ou moins fortuite d’observations cliniques et pharmacologiques et de l’affinement des techniques, davantage qu’au développement rationnel d’un programme de recherche fondamentale sur la neurotransmission centrale qui reposerait sur la vérification de critères d’identification. L’entrée en scène des acides aminés excitateurs et inhibiteurs dans le champ de la neurotransmission et leur implication dans l’épilepsie illustre bien cette situation.

18Dans les années soixante, on soupçonnait que les acides aminés, spécialement l’acide glutamique, la glutamine, et l’acide aspartique, se trouvant en plus forte concentration dans le tissu cérébral que dans les autres tissus, pouvaient jouer le rôle de neurotransmetteur. Grâce aux techniques de microiontophorèses, David Curtis et son école procèderont au début des années soixante à des études systématiques sur l’action excitante de ces acides aminés, en particulier sur la cellule de Renshaw [23]. L’action dépolarisante de l’acide aspartique, de l’acide cystéique ou de l’acide glutamique semblait d’abord non spécifique, toutes les cellules nerveuses étant également affectées. De plus on ne connaissait pas le mécanisme enzymatique inactivant les acides aminés excitateurs. Curtis pensera pourtant montrer la présence, sur les cellules de Renshaw, de synapses excitatrices non cholinergiques, et montrera que les isomères des acides aminés n’ont pas une activité identique [24]. La première transmission spécifique par un acide aminé, l’acide glutamique, fut détectée par les Japonais Arika et Noriko Takeuchi au niveau des synapses des fibres musculaires des crustacés [25]. On commencera alors à spéculer sur le mécanisme ionique de leur action sur la membrane axonale.

19Mais l’arrivée des acides aminés résulte surtout des spéculations intéressantes concernant l’existence d’un neurotransmetteur inhibiteur. On n’a avait que très peu de données sur la nature de cette substance hypothétique dans les années soixante [26]. On savait que l’acétylcholine avait des propriétés inhibitrices au niveau de certaines synapses centrales et on fera l’hypothèse d’une action inhibitrice de la noradrénaline au niveau des ganglions, mais aucune inhibition centrale « médiée » par la noradrénaline n’avait pu être détectée. Sur les quelques synapses inhibitrices que l’on avait détectées au niveau central, on avait montré que certaines drogues convulsivantes comme la thébaïne, la brucine, la strychnine ou la toxine tétanique bloquaient le PPSI.

20Les recherches les plus poussées en ce domaine avaient été menées sur l’acide γ-aminobutyrique (GABA), acide aminé qui n’entrait pas dans la composition des protéines.

21Eugene Roberts et Sam Frankel avaient démontré dès 1950 que le GABA se trouvait en plus forte concentration dans le tissu cérébral [27]. Le déficit en pyridoxine (B6) affectait principalement la formation de GABA à partir de l’acide glutamique. Cette formation, catalysée par la glutamate décarboxylase, avec comme coenzyme le phosphate de pyridoxal, ne se produit que dans la substance grise du système nerveux central [28]. Par ailleurs les déficits en B6 provoqués chez l’animal et l’observation clinique chez l’enfant montraient l’apparition de crises convulsives cessant après l’administration de la vitamine [29]. Ces travaux sur l’action anticonvulsivante de la vitamine B6 et le métabolisme du GABA intéressèrent prodigieusement Kenneth Allan Caldwell Elliott, professeur de « neurochimie » à Montréal et parmi les premiers répertoriés comme tel.

22Elliott avait commencé sa carrière par la physiopathologie des œdèmes cérébraux et des convulsions épileptiques. Au milieu des années cinquante, il étudie l’effet des drogues convulsivantes et des anesthésiques sur le contenu cérébral en acétylcholine chez l’animal, avec l’espoir de détecter une anomalie biochimique du tissu épileptogène. Cette anomalie pouvait correspondre à un état d’hyperexcitation, mais aussi à l’échappement d’un mécanisme inhibiteur normal de contrôle. En 1954, il est rejoint par Ernst Florey, un zoologiste qui avait découvert l’action inhibitrice de certains extraits cérébraux sur certains tests biologiques, en particulier l’organe récepteur abdominal de l’étirement chez l’écrevisse. Il fallait purifier et identifier cette substance inconnue qui avait été baptisée « facteur I » (inhibition). Avec Hugh McLennan, Florey montrera que ce facteur I agit sur la transmission médullaire, ce qui suggérait son importance au niveau des synapses centrales des mammifères. Ce facteur I fut finalement identifié au GABA en 1956 [30]. Naturellement, on était encore loin de la preuve définitive que ce GABA était un authentique neurotransmetteur inhibiteur. Mais Elliott et Florey fournirent bien la première preuve d’un mécanisme chimique de l’inhibition.

23Les travaux canadiens stimulèrent aussi considérablement la recherche électrophysiologique dans le monde entier concernant le GABA et les autres acides aminés. Au Canada plus spécialement, la neurochimie (K.A.C. Elliott) s’associera de façon étroite avec la neurophysiologie (Wilder Penfield, Herbert Jasper). L’électroencéphalographie semble alors un outil particulièrement prometteur qui renouvelle l’épileptologie. Les travaux ultérieurs d’Elliott porteront sur la localisation, le métabolisme et l’action physiologique du GABA ainsi que son importance dans les crises épileptiques.

24Bien que le mode d’action du GABA restait assez hypothétique, de même que la relation entre le GABA et les crises épileptiques, après 1960, la plupart des auteurs considérèrent que le GABA était un bon candidat pour un rôle de neurotransmetteur inhibiteur au niveau central. Il ne restait plus qu’à montrer son action inhibitrice sur une cellule isolée. Ce fut l’objet les travaux de David Curtis, mais aussi ceux de Stephen Kuffler et Charles Edwards [31]. Ces derniers étaient favorables à une action inhibitrice directe par augmentation de la conductance des ions K+ et/ou Cl^- alors que pour Curtis, l’absence d’effet sur la polarisation de la membrane et les effets similaires sur le PPSE et les PPSI rendait improbable que le GABA fût un vrai neurotransmetteur. L’action inhibitrice était probablement due à l’augmentation de la conductance des membranes en général par l’action du GABA. Un pas considérable sera franchi lorsqu’on montra chez les crustacés la localisation du GABA dans les fibres inhibitrices et donc son association spécifique avec l’activité inhibitrice, et que le GABA était bien libéré par les nerfs inhibiteurs [32]. Finalement chez le chat, Kresimir Krnjevic et Susan Schwartz établirent l’identité d’action du GABA et de l’action inhibitrice consécutive à la stimulation du neurone, ce qui correspond à une augmentation de la conductance des ions Cl^- [33].

25Au milieu des années soixante, on admet donc que glutamate est le principal médiateur excitateur du système nerveux central et le GABA le principal médiateur inhibiteur. L’étape suivante est représentée par l’implication des acides aminés dans l’épilepsie et la genèse de « l’hypothèse GABA-GLU ».

26Les convulsions épileptiques pouvaient être liées à une augmentation de l’action excitatrice due à l’acide glutamique ou/et à un déficit en GABA. Après avoir travaillé à un rôle possible de l’acétylcholine avec Elliott, Donald Tower (Montréal) propose le rôle conjoint de l’acide glutamique et du GABA dans les crises épileptiques [34]. Il publiera en 1960 une Neurochimie de l’épilepsie dans laquelle est reprise cette idée [35]. Le GABA et l’acide glutamique (GLU) sont libérés dans le cortex cérébral différemment en fonction de l’état physiologique (veille - sommeil) et les stimulations électriques des voies corticales afférentes [36].

II.3 – La pharmacologie moléculaire et la multiplication des cibles thérapeutiques

27Après l’hypothèse GABA-GLU, l’histoire de la pathogénie pouvait aussi croiser celle des antiépileptiques, la théorie chimique neurotransmission devenant en quelque sorte leur point de rencontre ou leur trait d’union. Les convulsions épileptiques pouvant être liées à une augmentation de l’action excitatrice due à l’acide glutamique ou/et à un déficit en GABA, le traitement antiépileptique pouvait consister à restaurer la balance entre transmissions glutamatergiques excitatrices et GABAergiques inhibitrices pour diminuer l’excitabilité des neurones. Ces avancées théoriques allaient-elles enfin signer la fin de l’empirisme pharmacologique ?

28Il n’en fut rien. Alors que le discours de la neurotransmission devenait incontournable, la pharmacologie continuait à se développer sur un mode empirique à partir des modèles animaux. Depuis le début des années 1960 plusieurs modèles animaux nouveaux avaient été décrits essentiellement chez les rongeurs et certains primates. Par ailleurs la découverte empirique de la carbamazépine (1962), la découverte par sérendipité de l’acide valproïque (1967) conduisit à des antiépileptiques dont les structures sont diverses et complètement différentes [37]. Par la suite, au fur et à mesure de l’analyse moléculaire des récepteurs, les cibles de cet arsenal thérapeutique dit de deuxième génération, devenu très large, furent précisées, comme certains récepteurs du GLU et du GABA. À partir des années 1970, la structure moléculaire et les fonctions physiologiques des récepteurs des acides aminés furent étudiées de manière intensive. Pour le GABA on identifia alors deux types de récepteurs, GABA-A (ionotropes) et GABA-B (métabotropes). Les récepteurs GABA-A se révélèrent des cibles pharmacologiques des barbituriques et des benzodiazépines. Ce n’est qu’après les années 1970, avec l’analyse moléculaire des récepteurs, que l’hypothèse GABA de l’épilepsie eut un réel impact sur les développements pharmacologiques. Des médicaments variés potentialisant la transmission gabaergique ont été développés depuis presque quarante ans. Certaines d’entre elles comme le vigabatrin inaugurent la deuxième génération des drogues gabaergiques [38].

29Contrairement à la longue histoire de l’hypothèse GABA de l’épilepsie et des drogues gabaergiques développées à la suite de cette hypothèse [39], ce ne fut pas avant le début des années 1980 que le rôle des systèmes de récepteur d’acides aminés excitateurs (EAA) dans la pathogénie de l’épilepsie fut pleinement reconnu [40]. Les récepteurs du glutamate sont métabotropes (c’est-à-dire couplés aux protéines G) ou ionotropes (c’est-à-dire à activité de canal ionique). Parmi ces derniers, on distingue les récepteurs NMDA (activé par le N-méthyl-D-aspartate), impliqués dans les phénomènes de potentialisation à long terme et de mémoire. On envisagea alors le développement des agonistes et antagonistes sélectifs des sous-types des EEA. Ces résultats générèrent en effet un immense intérêt pour l’usage thérapeutique potentiel des antagonistes des récepteurs des EAA pour l’épilepsie et d’autres troubles cérébraux dans lesquels l’implication de la transmission glutamatergique avait été suggérée. Mais il fallut attendre plusieurs années que des médicaments actifs au niveau systémique (c’est-à-dire passant la barrière hématoméningée) fussent disponibles et que soient utilisables ces médicaments EAAergiques.

30Les cibles moléculaires se multiplient donc, entretenant l’idée d’une polythérapie rationnelle, par association complémentaire de médicaments de mécanismes différents [41]. Cependant ces développements ne doivent pas faire illusion : c’est encore l’empirisme pharmacologique, soutenu par les modèles animaux, qui règne en pharmacologie [42]. Parmi les dizaines de molécules antiépileptiques ont été introduites depuis 1990, la plupart furent développées empiriquement en utilisant des modèles animaux de différents types. Les modèles de crise d’épilepsie utilisent des animaux chez lesquels une crise est induite par l’injection d’un agent convulsivant. Les principaux modèles animaux actuels servant à identifier les antiépileptiques sont le modèle d’électrochocs maximaux (crises tonico-cloniques généralisées), le test d’injection sous-cutanée du pentylènetetrazol (crises myocloniques généralisées). Il existe d’autres modèles (kaïnates, pilocarpine…). Les modèles chroniques d’épilepsie utilisent des animaux chez lesquels des crises récurrentes spontanées sont observées à la suite d’une manipulation unique (état de mal) ou répétée, dans les modèles électriques d’embrasement ou kindling (crises partielles). Elles peuvent également provenir d’une ou plusieurs mutations génétiques découvertes de façon fortuite, suite à une analyse de la cartographie du génome ou par mutagenèse dirigée (GAERS : genetic absence-epilepsy rats of Strasbourg). Ces modèles deviennent de plus en plus sophistiqués, simulant la plupart des épilepsies connues [43].