Annales de Biologie Clinique 2021/1 Vol. 79
Article de revue

Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis

Pages 75 à 82

Citer cet article

  • NOIZAT, Clara,
  • BÉRANGER, Nicolas,
  • JOLY, Bérangère S.,
  • VEYRADIER, Agnès,
  • STEPANIAN, Alain,
  • SIGURET, Virginie
  • et ITZHAR-BAIKIAN, Nathalie,
2021. Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis. Annales de Biologie Clinique, 2021/1 Vol. 79, p.75-82. DOI : 10.1684/abc.2021.1625. URL : https://stm.cairn.info/revue-annales-de-biologie-clinique-2021-1-page-75?lang=fr.
  • Noizat, Clara.,
  • et al.
« Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis ». Annales de Biologie Clinique, 2021/1 Vol. 79, 2021. p.75-82. CAIRN.INFO, stm.cairn.info/revue-annales-de-biologie-clinique-2021-1-page-75?lang=fr.
  • Noizat, C.,
  • Béranger, N.,
  • Joly, B.-S.,
  • Veyradier, A.,
  • Stepanian, A.,
  • Siguret, V.
  • et Itzhar-Baikian, N.
(2021). Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis. Annales de Biologie Clinique, . 79(1), 75-82. https://doi.org/10.1684/abc.2021.1625.

https://doi.org/10.1684/abc.2021.1625

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Citer cet article

  • Noizat, C.,
  • Béranger, N.,
  • Joly, B.-S.,
  • Veyradier, A.,
  • Stepanian, A.,
  • Siguret, V.
  • et Itzhar-Baikian, N.
(2021). Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis. Annales de Biologie Clinique, . 79(1), 75-82. https://doi.org/10.1684/abc.2021.1625.
  • Noizat, Clara.,
  • et al.
« Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis ». Annales de Biologie Clinique, 2021/1 Vol. 79, 2021. p.75-82. CAIRN.INFO, stm.cairn.info/revue-annales-de-biologie-clinique-2021-1-page-75?lang=fr.
  • NOIZAT, Clara,
  • BÉRANGER, Nicolas,
  • JOLY, Bérangère S.,
  • VEYRADIER, Agnès,
  • STEPANIAN, Alain,
  • SIGURET, Virginie
  • et ITZHAR-BAIKIAN, Nathalie,
2021. Hémophilie A acquise : caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique d’une série de huit patients hospitalisés à Lariboisière et Saint-Louis. Annales de Biologie Clinique, 2021/1 Vol. 79, p.75-82. DOI : 10.1684/abc.2021.1625. URL : https://stm.cairn.info/revue-annales-de-biologie-clinique-2021-1-page-75?lang=fr.

https://doi.org/10.1684/abc.2021.1625

1 L’hémophilie A acquise est une maladie auto-immune rare et grave, décrite pour la première fois en 1940 [1]. Il s’agit d’une urgence médicale diagnostique et thérapeutique. Son incidence est d’environ 1 à 4 cas pour un million, et elle augmente avec l’âge. Cette pathologie est due à une rupture de la tolérance du soi associée à une synthèse d’auto-anticorps d’isotype IgG dirigés contre le facteur VIII (FVIII) à différencier des allo-anticorps acquis par allo-immunisation au cours des traitements substitutifs dans les formes constitutionnelles d’hémophilie [2, 3]. Le FVIII est transporté dans la circulation par le facteur Willebrand qui le protège de la dégradation ; c’est le précurseur d’un cofacteur essentiel à la génération de thrombine. Le FVIII activé (FVIIIa) se lie au FIXa pour former le complexe tenase, activant le FX en FXa capable de se lier au FVa et de former le complexe prothrombinase qui permet la génération de thrombine et le clivage du fibrinogène soluble en caillot de fibrine insoluble [4, 5]. Le rôle du FVIII est d’autant plus important dans les sites de l’organisme où la concentration en facteur tissulaire est relativement faible comme les articulations [5]. Le taux de FVIII normal chez le sujet sain est compris entre 50 et 150 UB/mL (ou UI/dL). Un déficit franc en FVIII se définit par un taux inférieur à 30 % [6] et se retrouve dans l’hémophilie constitutionnelle ainsi que dans certaines formes de maladie de Willebrand. Dans l’hémophilie A acquise, ce déficit en FVIII est majeur. L’activité coagulante du FVIII (FVIII:C) est inférieure à 5 %, en général autour de à 2 % (médiane 1-6 %) [7]. Le syndrome hémorragique s’installe alors spontanément ou au cours de traumatismes minimes. L’urgence du diagnostic s’explique par la fréquence des complications hémorragiques souvent sévères et pouvant être mortelles dans 10 à 15 % des cas, selon le délai de prise en charge. La morbi-mortalité infectieuse sous traitement immunosuppresseur est aussi une problématique majeure. Au total, la mortalité globale est évaluée autour de 70 % à un an. Le retard diagnostique dans cette pathologie est habituel, d’autant plus chez un patient présentant un syndrome hémorragique sous anticoagulant [7-9].

Matériels et méthodes

2 Dans une étude observationnelle rétrospective monocentrique, nous avons recensé tous les patients hospitalisés atteints d’hémophilie A acquise, diagnostiqués et suivis au sein des centres hospitaliers et universitaires Lariboisière et Saint-Louis (AP-HP Nord, Paris, France) depuis le 1er janvier 2015. Le diagnostic d’hémophilie A acquise était évoqué en cas de symptomatologie hémorragique associée à un FVIII:C < 5 % et à la présence d’anticorps anti-facteur VIII détectables par méthode de Bethesda-Nijmegen. Le suivi biologique était réalisé au laboratoire d’hématologie de l’hôpital Lariboisière. Nous rapportons pour chaque patient la présentation clinique et biologique ainsi que la prise en charge. Enfin, nous comparons nos résultats aux données de la littérature.

Résultats

3 Depuis 2015, huit patients atteints d’une hémophilie A acquise ont été diagnostiqués et suivis. Le sex-ratio est de 3 hommes pour 5 femmes et l’âge médian de 62,6 ans (tableau 1). Tous les patients présentaient une hémophilie A acquise dans un contexte clinique particulier. Quatre patients présentaient une maladie auto-immune isolée (rectocolite hémorragique, sarcoïdose cutanée associée à une pneumopathie interstitielle diffuse, pemphigoïde cicatricielle et pemphigoïde bulleuse associée à une sclérose en plaques). Deux patients étaient pris en charge pour une prolifération clonale lymphoïde B circulante sous-jacente associée à une maladie auto-immune : un déficit immunitaire commun variable avec un lymphome B diffus à grandes cellules allogreffé compliqué d’une maladie du greffon contre l’hôte, et une maladie de Basedow associée à un syndrome POEMS. Enfin, la dernière patiente était suivie pour une tumeur solide (adénocarcinome mammaire). La recherche d’un trouble de l’hémostase s’est réalisée au cours d’une hospitalisation et pour 2 patients, au décours d’une chirurgie hémorragique suivie d’une hospitalisation en réanimation chirurgicale. Trois patients ont présenté des saignements d’origine digestive (melena, rectorragies ou hématémèse sur oesophagite), 4 patients ont présenté un hématome superficiel (cutanéo-muqueux) ou profond (musculaire) et 2 autres un saignement ORL (épistaxis, gingivorragies ou hématome du plancher buccal). La clinique hémorragique a suscité un bilan d’hémostase retrouvant pour tous un TCK et/ou TCA très allongé (majoritairement supérieur à 2 ; entre 1,50 et 2,56 pour le TCA, entre 1,37 et 2,71 pour le TCK). Le FVIII:C médian au diagnostic était de 2 % (retrouvé inférieur à 1 % signifié comme indétectable et jusqu’à 38 %) et le titre médian d’anticorps anti-FVIII était de 15,4 UB/mL (retrouvé entre 0,9 et 34 UB/mL). Le taux de FVIII:C au diagnostic n’était pas toujours corrélé au taux d’anti facteurs VIII. Par exemple, chez le patient 5, le taux d’anti-facteurs mesuré à 34 % au plus haut dans cette cohorte présente un taux encore mesurable d’activité FVIII:C à 1 %. Le moment de l’apparition de l’anticorps n’est pas évaluable selon l’apparition des premiers symptômes hémorragiques chez chacun. Le patient 4 a un taux d’activité facteur VIII:C mesurée au plus haut au diagnostic de 38 % avec un taux d’anti-facteur faible, mesuré à 0,9 UB alors qu’il présente une hémorragie digestive. Tous les patients ont été traités par des immunosuppresseurs en bithérapie (cyclophosphamide ou rituximab, associé à une corticothérapie orale) plus ou moins prolongée (jusqu’à 18 mois). Le bilan biologique de contrôle est disponible pour six patients qui présentaient tous un FVIII:C normalisé et non dissocié des valeurs d’anticorps anti-FVIII qui étaient soit indétectables soit à un titre faible en rémission (tableau 1). Aucun patient n’est décédé à la phase aiguë du diagnostic et de la première prise en charge pour des symptômes hémorragiques. Pour chaque patient, le suivi est réalisé jusqu’au dernier contrôle réalisé du taux d’anti-facteurs (entre 21 jours et 1 an) et aucun décès n’est survenu durant ce suivi. Cependant, il y a eu survenue de complications infectieuses pour certains, notamment chez le patient 7 sous cyclophosphamide ayant présenté une bactériémie à Escherichia coli compliqué d’un sepsis sévère.

Tableau 1
PatientsSexeÂgeLocalisation du saignementPathologie sous-jacenteTitre anti-FVIII (UB/mL)FVIII:CAgents hémostastiquesImmunosuppresseursDélai dernier contrôleContrôle titre anti-FVIII (UB/mL)Contrôle FVIII:C
Patient 1F52ORL, digestifRCH, sous vedolizumab15,4< 1 %NovoSeven®Corticothérapie, Rituximab21 jours< 0,447 %
Patient 2F74Cutanéo-muqueuxSarcoïdose, PID13< 1 %Acide tranexamique après BGSACorticothérapie, cyclophosphamide1 mois1,656 %
Patient 3F80ORLClone B circulant232 %NovoSeven®Corticothérapie, cyclophosphamide2 mois1,2191 %
Patient 4F32DigestifGVHD like pancolite sur DICV et DLBCL0,938 %FVIII recombinant avant biopsie rectaleNRNRNRNR
Patient 5H64DigestifPemphigoïde cicatricielle341 %NovoSeven®Corticothérapie, Rituximab4 mois0,774 %
Patient 6H65DigestifPemphigoïde bulleuse, SEP sous bêtaféron1,56 %NRCorticothérapie, rituximab1 an< 0,4NR
Patient 7H71MusculaireMaladie de Basedow, POEMS21< 1 %NovoSeven®Corticothérapie, rituximab J1-J153 moisNR254 %
Patient 8F75MusculaireAdénocarcinome mammaire3,12NovoSeven® puis FEIBA®Corticothérapie2 mois< 0,4200 %
Caractéristiques clinico-biologiques et prise en charge thérapeutique des huit patients atteints d’hémophilie A acquise recensés entre 2015 et 2020 dans le Groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière.
BGSA : biopsie des glandes salivaires ; DICV : déficit immunitaire commun variable ; DLBCL : lymphome B diffus à grandes cellules ; GVHD : Graft-versus-host disease ; FVIII:C : activité coagulante du FVIII ; PID : pneumopathie interstitielle diffuse ; POEMS : polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et anomalies cutanées ; RCH : rectocolite hémorragique ; SEP : sclérose en plaque ; UB : unité Bethesda, NR : non renseigné

Discussion

Comparaison des caractéristiques clinico-biologiques de notre cohorte aux données de la littérature

4 Les huit cas rapportés dans notre série illustrent différentes étiologies sous-jacentes rencontrées dans l’hémophilie A acquise, sur une tranche d’âge étendue illustrant ainsi la population cible décrite dans les études antérieures. Deux pics de fréquence sont en effet observés : chez la femme jeune, dans un contexte du post-partum [10], dans le cadre d’une atteinte auto-immune associée ; chez le sujet âgé, ou en contexte paranéoplasique [11, 12]. En effet, chez les patients âgés, très souvent, il n’est pas retrouvé d’étiologie (un cas sur deux) et elles sont dites « idiopathiques ». L’expression clinique diffère de celle observée au cours des hémophilies constitutionnelles où le syndrome hémorragique prédomine au niveau des articulations et des muscles. La cohorte EACH2 rapporte 30 % de patients pour lesquels aucun traitement hémostatique n’a été utilisé devant l’absence de signes de gravité et des saignements peu sévères. Chez 87% des patients traités par agents hémostatiques, les hémorragies étaient sévères, soit par leur localisation (intra-cérébrale, syndrome de loge), soit par leur étendue, avec l’intérêt d’un support transfusionnel par concentrés de globules rouges. Les sites étaient très rarement multiples lors de leur présentation initiale.

Diagnostic d’une hémophilie A acquise

5 Le diagnostic d’une hémophilie A acquise est posé devant un contexte clinico-biologique évocateur : il existe d’une part la survenue brutale d’un syndrome hémorragique souvent bruyant, sans notion d’antécédents hémorragiques personnels ou familiaux ; avec d’autre part, l’association d’une mesure allongée du TCA (antérieurement normal si cette donnée est disponible) en dehors de tout traitement anticoagulant en cours. Dans ce cas, il est urgent de mesurer les activités des facteurs VIII, IX, et XI. Un déficit en FXII, même sévère, expliquant l’allongement du TCA, n’entraîne jamais de manifestation hémorragique. Au total, le délai pour établir le diagnostic ne doit pas idéalement dépasser quelques heures. Dans l’hémophilie A acquise, le FVIII:C est isolément effondré et il est urgent de rechercher un inhibiteur spécifique anti-FVIII, puis, de le titrer par la méthode Béthesda-Nijmegen (mesure de l’activité résiduelle du FVIII). Le plasma du malade est mélangé à un plasma de référence et dilué de manière croissante dans le tampon imidazole (1/2, 1/4, 1/8, etc.) pour lever l’inhibition des anticorps anti-FVIII. Une unité Bethesda équivaut à une activité permettant l’inhibition de 50 % de FVIII [13]. Cependant, le titrage des anti-VIII n’est disponible le week-end que dans de très rares CHU. Le cas échéant, le test du mélange avec une incubation de 2 heures peut aider au diagnostic d’une hémophilie A acquise dans un contexte d’urgence lors de la découverte d’un déficit en FVIII mais l’interprétation du résultat doit se faire avec prudence. Il s’agit d’un test très peu spécifique et très peu sensible pour le diagnostic. Dans tous les cas, le diagnostic formel par le titrage des inhibiteurs ne doit pas retarder la prise en charge qui pourra être adaptée dans un second temps.

Prise en charge d’une hémophilie A acquise

6 Il y a alors trois axes de prise en charge selon les recommandations britanniques de 2013 de l’UKHDCO [14] réactualisées en 2015 par l’équipe américaine de Knöbl et Kessler [15] :

  • les agents hémostatiques ;
  • le traitement d’éradication de l’auto-anticorps par immunosuppresseurs ;
  • le traitement étiologique.

Les agents hémostatiques

8 Les agents by-passants tels que le NovoSeven® (facteur VIIa recombinant, fabricant : Novo Nordisk) et le FEIBA® (concentré de facteurs du complexe prothrombique, fabricant : Shire France) sont les traitements de première ligne pour le contrôle du saignement. Le NovoSeven® est administré à 90 μ/kg en intraveineuse directe toutes les 2 heures pour les 3 premières injections, puis toutes les 3 heures. Ces injections peuvent être progressivement espacées au moment où l’hémorragie commence à se tarir (48 heures en moyenne) [7], en l’absence de nouvel hématome et si le taux d’hémoglobine reste stable. Dans tous les cas, il faut maintenir une hémoglobine supérieure à 9 g/dL pour une hémostase optimale et recourir à des transfusions de concentrés de globules rouges si besoin. En cas de tableau hémorragique compliqué d’une thrombopénie, on prévoit de discuter, en complément, de l’intérêt d’une transfusion plaquettaire. Cette discussion ne se pratique qu’au cas par cas. La surveillance du taux d’hémoglobine doit ensuite rester quotidienne pour quelques jours. Le traitement peut aussi se faire par FEIBA® à 80 UI/kg/12 h sur 20 minutes en intraveineuse lente, ce qui permet d’obtenir une réponse dans les mêmes délais, avec un risque thrombotique équivalent au NovoSeven®. Il est important de ne pas dépasser les posologies maximales recommandées car il s’agit de concentrés de facteurs activés qui peuvent faire basculer vers un profil prothrombotique même en phase aiguë de l’hémorragie. Lorsque le titre d’inhibiteurs est inférieur à 5 UB/mL, un traitement substitutif par FVIII peut suffire à contrôler un saignement mineur. Il est alors également possible d’avoir recours à la desmopressine, à pondérer selon la gravité du tableau clinique hémorragique et en l’absence de contre-indication (notamment chez des sujets souvent âgés de plus de 70 ans). En revanche, un titre d’inhibiteur supérieur à 5 UB/mL rend ces traitements inefficaces et les agents by-passants deviennent nécessaires au contrôle du syndrome hémorragique.

9 Dans l’étude EACH2, l’efficacité de l’agent hémostatique était évaluée lors du premier épisode de saignement à la prise en charge initiale sur la résorption ou non du saignement. Avec le NovoSeven®, une réponse positive était obtenue dans 95 % des cas, versus 93 % pour le FEIBA®, ces deux traitements sont donc équivalents en terme d’efficacité clinique. Par ailleurs, dans cette étude, une rémission complète stable était définie par un titre d’inhibiteurs indétectable, un FVIII:C > 70 % à distance de l’arrêt des traitements immunosuppresseurs.

10 Le taux de réponse variait selon le délai d’administration du traitement avec une récidive chez 25 % des patients en moyenne au bout de 14 jours. Un deuxième épisode de saignement est survenu chez un tiers des patients après une durée médiane de 28 jours après le premier. Une posologie supérieure de Novoseven® à 90 μg/kg peut se justifier en cas de réponse insuffisante après discussion au cas par cas.

11 Des événements thrombotiques sont survenus dans 3,6 % des cas avec une incidence de 2,9 % pour le NovoSeven®versus 4,8 % pour le FEIBA®. Ils ne sont donc pas négligeables chez les patients présentant une hémophilie A acquise. Sur cette cohorte, 13 événements thrombotiques (8 artériels et 5 veineux) chez les 482 patients suivis sont survenus. L’âge était la seule variable statistiquement associée avec la survenue d’évènements thrombotiques, en moyenne 79 ans versus 63 ans respectivement chez les patients avec et sans thrombose. Il n’y avait pas d’association retrouvée avec la nature du traitement hémostatique, ou avec la sévérité de la présentation clinique initiale. Dans tous les cas, il faut rester vigilant sur les posologies et le rythme d’administration des agents by-passants devant les survenues observées d’infarctus du myocarde. Il faut noter qu’une présentation hémorragique muqueuse isolée peut ne pas justifier le recours à un agent by-passant. D’ailleurs, 22 patients n’ont pas bénéficié de traitement symptomatique au diagnostic. De plus, le risque thrombotique à distance n’est pas négligeable et doit être réévalué avec la mise en place d’une thromboprophylaxie si besoin, dans les situations à risque, à discuter au cas par cas, d’autant plus que la rémission initiale s’accompagne souvent d’un taux élevé de facteur VIII qui est une situation prothrombogène. Les taux plasmatiques de FVIII en fonction des injections sont difficiles à équilibrer. Une étude japonaise rétrospective a récemment rapporté la survenue d’excès de substitution au cours des prises en charge d’hémophilie A acquise définie par un taux de FVIII > 150 % [16]. Elle rapporte une fréquence de 64 % (11 patients sur 23 dont 6 avec un FVIII supérieur à 200 %). Cette élévation anormale du taux de FVIII serait corrélée au taux de facteur Willebrand, qui est relargué massivement par une stimulation endothéliale (importance de l’hématome, infections associées, prise en charge chirurgicale associée).

Traitement d’éradication de l’auto-anticoprs par immunosuppresseurs

12 Dans tous les cas, le traitement du syndrome hémorragique ne doit pas retarder la mise en place du traitement d’éradication de l’auto-anticorps par immunosuppresseurs : il est recommandé en première intention une bithérapie par corticothérapie et cyclophosphamide avec le schéma suivant : corticothérapie per os à 1 mg/kg/j les trois premières semaines puis décroissance ; cyclophosphamide à 1-2 mg/kg/jour per os pour au moins 3 semaines. En cas d’absence de réponse après 5 semaines : un traitement de deuxième ligne par rituximab, toujours associé à une corticothérapie, est discuté. La durée totale d’un traitement immunosuppresseur est d’au moins 3 mois. Dans certains cas, une corticothérapie seule en monothérapie en première intention peut être discutée si le titre d’inhibiteurs est initialement bas et le syndrome hémorragique peu bruyant. Dans la cohorte EACH2 (en analyse multivariée ajustée sur l’âge, le sexe, le taux de FVIII, l’étiologie, le titre d’anticorps), la rémission était plus fréquente en bithérapie, mais sans impact sur la survie ni la durée d’obtention de la réponse, avec un odds-ratio à 3,25 (95 % CI 1,51–6,96), (p < 0,001) pour la bithérapie comparée à la corticothérapie seule. La susceptibilité aux infections sous immunosuppresseurs est à prendre en considération puisque dans cette même cohorte, 27 % des patients avaient présenté un épisode infectieux sous bithérapie (corticothérapie et cyclophosphamide), contre 16 % des patients sous corticothérapie seule et 12 % des patients sous rituximab. Sur les 287 patients suivis, 11 décès sont survenus suite à un sepsis [9].

Traitement étiologique

13 Le dernier axe thérapeutique est celui dutraitement étiologique, comme la prise en charge d’une néoplasie sous-jacente par exemple. En effet, dans une méta analyse de 2018 [12] regroupant 105 patients atteints de néoplasies où le diagnostic oncologique était fait en moyenne dans les 6 mois avant l’apparition de l’anticorps, 62 % des patients avaient une réponse complète sous corticothérapie seule et/ou en association avec un immunosuppresseur et 88 % de réponse chez les patients effectivement traités et contrôlés pour leur cancer.

14 Dans une étude prospective regroupant 101 patients publiée par Tiede et al.[17] en 2015, la rémission complète se définit par un titre d’inhibiteurs anti-FVIII < 0,6 UB/mL, une activité FVIII:C > 50 % et l’absence de syndrome hémorragique à plus de 24 heures d’arrêt des agents hémostatiques, sous corticothérapie inférieure à 15 mg/jour et après arrêt des autres agents immunosuppresseurs. Il n’a pas été montré d’association clinico-biologique entre le FVIII:C, le titre d’inhibiteur et la symptomatologie hémorragique au diagnostic. Dans la cohorte EACH2 [9], la survie globale est évaluée à 69 % à la fin des 262 jours de suivi, indépendamment du traitement immunosuppresseur mis en place. Les causes de décès étaient majoritairement en lien avec une infection secondaire à l’immunodépression sans neutropénie surajoutée, ou en lien avec une étiologie néoplasique sous-jacente à l’hémophilie A acquise. Le décès était imputable à l’hémorragie chez 16 des 482 patients de la cohorte [7], soit une mortalité aiguë liée au syndrome hémorragique évaluée à 3,3 %. La mortalité à la phase aiguë peut être due à l’hémorragie, au risque de surinfections des hématomes, ou à leur localisation. La mortalité importante s’explique également par le terrain chez des sujets âgés avec de lourdes comorbidités.

15 Une rechute n’étant pas prévisible, il faut ensuite réaliser un contrôle du bilan d’hémostase avant tout geste invasif chez le patient, et ce même à distance de l’épisode. De même, il est préconisé un suivi mensuel systématique pendant 6 mois pour déceler une éventuelle rechute. Ce suivi doit comporter la mesure du FVIII associé à la mesure du facteur Willebrand (VWF). Une dissociation du ratio FVIII:C/VWF:Ag pourra annoncer précocement une baisse du facteur VIII en lien avec l’éventuelle réapparition d’auto-anticorps comme l’illustre une cohorte rétrospective rapportée en 2019 de 64 patients traités pour une HAA et suivis sur une médiane de 23 mois [18]. Cinquante-cinq patients étaient finalement en rémission complète. Parmi eux, 11 patients ont rechuté. Le suivi biologique était disponible chez cinq d’entre eux pour qui le ratio FVIII:C/VWF:Ag ne s’est jamais normalisé ou s’est secondairement abaissé en dessous de 0,7. Ce ratio était la première valeur perturbée avant la baisse de l’activité FVIII:C et le titrage d’inhibiteurs anti-FVIII. Aucun événement hémorragique n’a été observé avant l’observation de la perturbation du ratio.

Perspectives

16 L’étude CREHA est une étude prospective multicentrique randomisée (Pr Hervé Levesque - CHU de Rouen) qui a pour objectif de comparer l’efficacité des deux bithérapies : prednisone associée au cyclophosphamide versus prednisone associée au rituximab. Il s’agit de patients présentant une hémophilie A acquise pour lequel un traitement immunosuppresseur était envisagé. L’objectif était d’inclure 164 patients, soit 82 dans chaque bras. Les deux schémas thérapeutiques proposés sont les suivants :

  • groupe A : prednisone 1 mg/kg/jour pendant 6 semaines, avec réduction progressive des posologies sur les 6 semaines suivantes associée au cyclophosphamide 2 mg/kg/jour par voie orale pendant 6 semaines, poursuivi éventuellement jusqu’au 3e mois en cas de persistance de l’anticorps ;
  • groupe B : prednisone 1 mg/kg/jour pendant 6 semaines, avec réduction progressive des posologies sur les 6 semaines suivantes associée au rituximab (4 injections de 375 mg/m2) hebdomadaires

18 Le suivi est de 18 mois. L’objectif principal est l’obtention d’une rémission complète durable sans rechute. Les objectifs secondaires sont : le délai de survenue de la rémission complète, le nombre de rechutes à 6, 12 et 18 mois, la mortalité et la morbidité, notamment iatrogène et hémorragique, le nombre et la gravité des effets secondaires dans chaque groupe de traitement et la sévérité des effets secondaires, évaluée selon la classification de l’OMS (grade 1 à 4).

19 Une nouvelle stratégie thérapeutique serait l’utilisation de l’emicizumab (Hemlibra®) chez les patients présentant une hémophilie A congénitale ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII [19, 20] et ainsi permettre un contrôle de l’hémostase dans 70 % des cas sans agent by-passant additionnel. L’emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé bispécifique liant le FIXa et le facteur X et mimant ainsi l’action du FVIIIa. Son indication est actuellement limitée au traitement prophylactique des épisodes hémorragiques des patients hémophiles A allo-immunisés. À l’heure actuelle, ce nouveau traitement de l’hémophilie constitutionnelle doit encore être évalué dans l’hémophilie A acquise [6]. Ce traitement s’administre par voie sous-cutanée chez les patients hémophiles A selon le schéma suivant : une injection de 0,3 mg/kg une fois par semaine pendant 4 semaines puis 1,5 mg/kg, avec l’arrêt des autres agents by-passants au moins 24 h avant. Dans l’étude japonaise évaluant son activité in vitro sur des plasmas de patients présentant une hémophilie A acquise [21], 20 μg/mL d’emicizumab restaure 46 à 72 % le pic obtenu lors d’un test de génération de thrombine diminué par l’activité inhibitrice des anti-FVIII. Son intérêt est évalué en phase aiguë et en phase de maintenance en prévention des récidives, sachant que la demi-vie de l’anticorps est d’environ 30 jours. Cette étude établit un modèle prédictif montrant une négativation du titre d’inhibiteurs anti-FVIII après 8 semaines et une ré-augmentation de l’activité FVIII:C un mois après l’administration d’emicizumab. Ce traitement n’a pas d’efficacité immédiate sur un saignement actif. Un cas américain rapporte un patient de 72 ans présentant un syndrome coronarien aigu ST– traité par double anti-agrégation plaquettaire dans un contexte d’hémophilie A acquise réfractaire aux traitements immunosuppresseurs [22]. Il recevait du FEIBA® à la demande. Une injection hebdomadaire d’emicizumab a été initialement administrée et une absence de récidive de saignement à 5 mois de l’arrêt de l’immunothérapie a été observée. L’utilisation de l’emicizumab dans cette nouvelle indication reste à évaluer par le biais d’études prospectives multicentriques.

20 Enfin, un nouvel agent by-passant parmi les molécules en développement depuis les années 1980 vient d’être réévalué dans une série rétrospective australienne de 4 cas [23]. Il s’agit d’un facteur VIII recombinant porcin, OBI-1 (rpFVIII - Obizur®). Initialement responsable de thrombopénie ; il a l’avantage d’être moins thrombogène, ce qui est d’autant plus intéressant dans les populations concernées par l’hémophilie A acquise. Cependant, la possibilité d’une stimulation antigénique avec immunité croisée via le domaine B recombinant porcin est à prendre en compte ; toutefois, cela ne semble pas impacter l’efficacité. Certains centres d’hémostase peuvent suivre le titre d’éventuels inhibiteurs anti-FVIII porcins déjà présents chez le patient par croisement antigénique avant administration et pouvant apparaître au fil des injections. La réponse au traitement a été évaluée sur le syndrome hémorragique à 24 heures de l’administration. Parmi les 4 patients rapportés, deux d’entre eux étaient initialement réfractaires aux agents by passants standards. Aucun des patients n’a présenté de nouveau saignement à 24 heures de la prise en charge à la posologie de 100 UI/kg en dose de charge pour un titrage d’inhibiteurs anti-FVIII porcins autour de 1 UB/mL puis 50 UI/kg/j reçue entre 3 et 15 jours. Les auteurs précisent qu’un des 4 patients est décédé d’un événement thrombotique artériel 4 semaines après.

Conclusion

21 L’hémophilie A acquise est une maladie rare. Il faut y penser devant un syndrome hémorragique bruyant de survenue brutale chez un patient sans antécédents personnels ou familiaux et associé à un allongement isolé du TCA. Au final, il semble que la prévalence des hémophilies A acquises soit sous-estimée devant la difficulté diagnostique, notamment en l’absence de réalisation d’un bilan d’hémostase systématique. C’est un diagnostic à évoquer également chez des patients sous traitement anticoagulant bien conduit qui présenteraient un saignement anormal. De même, chez des patients recevant un anticoagulant pour un épisode thromboembolique révélant un cancer, la survenue d’un syndrome hémorragique au décours du diagnostic ou après biopsie ou chirurgie d’exérèse doit faire suspecter un trouble de l’hémostase acquis paranéoplasique. La prise en charge de l’hémophilie A acquise repose sur trois axes : gestion du syndrome hémorragique par traitements hémostatiques, traitement immunosuppresseur d’éradication des auto-anticorps anti-FVIII, prise en charge de l’étiologie sous-jacente. Au décours, une surveillance clinique et biologique régulière est nécessaire pour prévenir la survenue de rechutes et d’évènements thrombotiques (artériels ou veineux) et infectieux secondaires aux traitements administrés.

Liens d’intérêts

22 Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

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Mots-clés éditeurs : agent hémostatique, anticorps anti-facteur VIII, hémophilie A acquise, hémorragie, immunosuppresseur

Date de mise en ligne : 16/09/2024

https://doi.org/10.1684/abc.2021.1625